Effet du BenRalizumab sur le remodelage des voies respiratoires dans l'asthme sévère (BREATH)

L'interleukine (IL)-5 est la principale cytokine responsable de l'activation des éosinophiles, c'est pourquoi des stratégies thérapeutiques ont été étudiées et développées pour une utilisation clinique. Les produits biologiques ciblant l'IL-5 et son récepteur ont été récemment approuvés et utilisés comme traitement d'appoint pour l'asthme éosinophile sévère, entraînant une réduction du nombre d'éosinophiles circulants, une amélioration de la fonction pulmonaire et une réduction des exacerbations chez les patients souffrant d'asthme sévère.

La réponse aux thérapies biologiques dans l'asthme sévère est variable, les patients étant soit des non-répondeurs, soit des répondeurs, soit des super-répondeurs. Il n’existe actuellement aucune explication à cette grande variation des réponses. Il est important d’examiner si ces patients présentent des caractéristiques distinctes qui pourraient aider le médecin traitant à poser le bon diagnostic dans la pratique clinique.

Le but de cette étude clinique est d'évaluer l'efficacité du benralizumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur α de l'interleukine 5 chez les patients atteints d'asthme éosinophile sévère et d'évaluer le remodelage des voies respiratoires avant et après le traitement par benralizumab. Chaque patient sera un contrôle pour lui-même en comparant les mesures de biomarqueurs de base de chaque patient aux mesures du moment suivant. Cependant, nous avons ajouté 10 asthmatiques sévères sans intervention, recevant des soins standard en tant que groupes témoins pour effectuer davantage de comparaisons.

Plusieurs méthodes sont utilisées pour étudier l'inflammation des voies respiratoires : mesures directes (comme les biopsies bronchiques ou les lavages broncho-alvéolaires) et méthodes indirectes (comme l'évaluation des symptômes, l'analyse d'échantillons de sang et les tests de la fonction pulmonaire). Les techniques directes ont l’avantage d’évaluer de manière fiable l’inflammation des voies respiratoires, mais elles sont invasives et non réalisables à grande échelle en raison de l’inconfort du patient et du risque encouru. Quant aux méthodes indirectes, elles sont peu corrélées à l’évaluation directe de l’inflammation des voies respiratoires.

Dans cette étude, parmi les caractéristiques cliniques des patients, la spirométrie, les biomarqueurs de l'inflammation tels que les éosinophiles sanguins, l'oxyde nitrique exhalé fractionné (FeNO), les niveaux d'immunoglobuline E (IgE)) et le remodelage des voies respiratoires par bronchoscopie seront évalués. Les effets précis de l’augmentation de la surface musculaire lisse des voies respiratoires sur le rétrécissement des voies respiratoires ne sont pas connus et peuvent varier en fonction de la gravité de la maladie. De plus, les biomarqueurs de l'inflammation seront également évalués avant et après 52 semaines de traitement par benralizumab dans des fluides biologiques (échantillons sériques et bronchiques). Les biomarqueurs de l’inflammation sont très importants pour identifier la réponse au traitement.

En outre, la maladie asthmatique se caractérise par un processus inflammatoire chronique de la muqueuse, qui entraîne des modifications irréversibles de la paroi bronchique, connues aujourd'hui sous le nom de « remodelage bronchique ». L'hyperplasie et/ou l'hypertrophie des fibres musculaires glandulaires et lisses, l'hyperplasie des cellules caliciformes et l'épaississement variable de la membrane basale (BM) présente sous l'épithélium respiratoire font partie de ces changements morphologiques. les changements générés au niveau de l'interface épithélium-conjonctif expliquent une « réponse adaptative » au stress inflammatoire et à la bronchoconstriction sporadique. Cependant, les données actuelles sur la réactivité de la BM chez les patients asthmatiques sont encore incomplètes pour une évaluation précise de son implication dans la pathogenèse et spécifiquement dans le remodelage de la paroi bronchique, principalement parce que les dépôts de collagène dans la lame réticulaire ne sont pas corrélés au degré de gravité de la maladie.

De plus, il est de plus en plus évident que l’asthme sévère n’est pas une maladie unique, comme en témoigne la variété des présentations cliniques, des caractéristiques physiologiques et des résultats observés chez les patients asthmatiques. Pour mieux comprendre cette hétérogénéité, le concept de phénotypage et d’endotypage de l’asthme a émergé. Le phénotypage intègre à la fois des caractéristiques biologiques et cliniques, depuis les caractéristiques moléculaires, cellulaires, morphologiques et fonctionnelles jusqu'aux caractéristiques orientées vers le patient, dans le but d'améliorer la thérapie. En fin de compte, ces phénotypes évoluent vers des « endotypes » de l’asthme, qui combinent des caractéristiques cliniques avec des voies mécanistiques identifiables. Les biomarqueurs, définis comme des caractéristiques pouvant être mesurées objectivement et servant d’indicateur des processus biologiques sous-jacents ou de la pathogenèse, sont cruciaux dans la définition des phénotypes et des endotypes. Dans l'asthme, les polymorphismes génétiques, les mesures de la physiologie des voies respiratoires et les niveaux de médiateurs inflammatoires dans l'urine, le sang, les crachats, les tissus, les gaz expirés et les condensats respiratoires ont tous été étudiés comme marqueurs potentiels pour améliorer et objectiver le diagnostic et la prise en charge de l'asthme. Le développement de tels outils nous permettra de phénotyper et d'endotyper les différents modèles cliniques décrits dans l'asthme, dans le but ultime d'adapter la thérapie en fonction d'un profil de biomarqueur spécifique. Les biomarqueurs peuvent ensuite être utilisés pour mieux comprendre la réponse pharmacologique à une intervention et ajuster le traitement en conséquence.

Les biomarqueurs ont joué un rôle essentiel dans les études sur la pathogenèse de la maladie et dans le développement de nouveaux traitements contre l'asthme sévère. En particulier, les biomarqueurs de l’inflammation de type 2 se sont révélés utiles pour l’endotypage et le ciblage de nouveaux agents biologiques. En raison de ces succès dans la compréhension et le marquage de l’inflammation de type 2, le manque de connaissances sur les mécanismes inflammatoires non de type 2 dans l’asthme sera bientôt l’obstacle majeur au développement de nouveaux traitements et stratégies de prise en charge de l’asthme sévère. D'autres biomarqueurs potentiels incluent les cellules lymphoïdes innées, l'IL-33 ou la lymphopoïétine stromale thymique.