Efeito do BenRalizumabe na remodelação das vias aéreas na asma grave (BREATH)

A interleucina (IL)-5 é a principal citocina responsável pela ativação de eosinófilos, por isso estratégias terapêuticas têm sido investigadas e desenvolvidas para uso clínico. Produtos biológicos direcionados à IL-5 e seu receptor foram recentemente aprovados e usados ​​como terapia complementar para asma eosinofílica grave, resultando em redução na contagem de eosinófilos circulantes, melhora na função pulmonar e redução de exacerbações em pacientes com asma grave.

A resposta às terapias biológicas na asma grave é variável, sendo os pacientes não respondedores, respondedores ou superrespondedores. Atualmente não há explicação para esta ampla variação na resposta. É importante examinar se esses pacientes apresentam características distintas que possam auxiliar o médico assistente no diagnóstico correto na prática clínica.

O objetivo deste estudo clínico é avaliar a eficácia do benralizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado anti-receptor de interleucina 5 α em pacientes com asma eosinofílica grave e avaliar o remodelamento das vias aéreas antes e depois do tratamento com benralizumabe. Cada paciente será um controle para si mesmo, comparando as medições dos biomarcadores da linha de base de cada paciente com as medições do ponto de tempo seguinte. No entanto, adicionamos 10 asmáticos graves sem intervenção, recebendo tratamento padrão como grupos de controle para fazer mais comparações.

Vários métodos são usados ​​para investigar a inflamação das vias aéreas: medições diretas (como biópsias brônquicas ou lavados broncoalveolares) e métodos indiretos (como avaliação de sintomas, análise de amostras de sangue e testes de função pulmonar). As técnicas diretas têm a vantagem de avaliar de forma confiável a inflamação das vias aéreas, mas são invasivas e inviáveis ​​em larga escala devido ao desconforto do paciente e ao risco incorrido. Já os métodos indiretos apresentam pouca correlação com a avaliação direta da inflamação das vias aéreas.

Neste estudo, entre as características clínicas dos pacientes, serão avaliados biomarcadores de inflamação, como eosinófilos sanguíneos, óxido nítrico exalado fracionado (FeNO), níveis de imunoglobulina E (IgE) e remodelamento das vias aéreas via broncoscopia. Os efeitos precisos do aumento da área do músculo liso das vias aéreas no estreitamento das vias aéreas não são conhecidos e podem variar com a gravidade da doença. Além disso, biomarcadores de inflamação também serão avaliados antes e após 52 semanas de tratamento com benralizumabe em fluidos biológicos (soro e amostras brônquicas). Os biomarcadores de inflamação são muito importantes para identificar a resposta ao tratamento.

Além disso, a doença asmática é caracterizada por um processo inflamatório crônico da mucosa, que resulta em alterações irreversíveis da parede brônquica, hoje conhecido como "remodelamento brônquico". Hiperplasia e/ou hipertrofia de fibras musculares glandulares e lisas, hiperplasia de células caliciformes e espessamento variável da membrana basal (MB) presente sob o epitélio respiratório fazem parte dessas alterações morfológicas. as alterações geradas na interface epitélio-conjuntivo são responsáveis ​​por uma "resposta adaptativa" ao estresse inflamatório e à broncoconstrição esporádica. No entanto, os dados atuais sobre a reatividade do BM em pacientes asmáticos ainda são incompletos para uma avaliação precisa do seu envolvimento na patogênese e especificamente na remodelação da parede brônquica, principalmente porque os depósitos de colágeno na lâmina reticular não estão correlacionados com o grau de gravidade da doença.

Além disso, é cada vez mais evidente que a asma grave não é uma doença única, como evidenciado pela variedade de apresentações clínicas, características fisiológicas e resultados observados em pacientes com asma. Para melhor compreender esta heterogeneidade, surgiu o conceito de fenotipagem e endotipagem da asma. A fenotipagem integra características biológicas e clínicas, desde características moleculares, celulares, morfológicas e funcionais até características orientadas ao paciente, com o objetivo de melhorar a terapia. Em última análise, estes fenótipos evoluem para “endótipos” de asma, que combinam características clínicas com vias mecanísticas identificáveis. Os biomarcadores, definidos como características que podem ser medidas objetivamente e servem como um indicador de processos biológicos subjacentes ou patogênese, são cruciais na definição de fenótipos e endótipos. Na asma, polimorfismos genéticos, medidas da fisiologia das vias aéreas e níveis de mediadores inflamatórios na urina, sangue, expectoração, tecidos, gases exalados e condensado respiratório foram todos estudados como marcadores potenciais para melhorar e objetivar o diagnóstico e manejo da asma. O desenvolvimento de tais ferramentas nos permitirá fenotipar e endotipar os vários padrões clínicos descritos na asma, com o objetivo final de adaptar a terapia com base em um perfil específico de biomarcadores. Os biomarcadores podem então ser usados ​​para ajudar a compreender melhor a resposta farmacológica a uma intervenção e ajustar a terapia em conformidade.

Os biomarcadores têm sido fundamentais para estudos da patogênese da doença e para o desenvolvimento de novas terapias na asma grave. Em particular, os biomarcadores da inflamação tipo 2 provaram ser valiosos para endotipagem e direcionamento de novos agentes biológicos. Devido a estes sucessos na compreensão e marcação da inflamação tipo 2, a falta de conhecimento sobre os mecanismos inflamatórios não tipo 2 na asma será em breve o principal obstáculo ao desenvolvimento de novos tratamentos e estratégias de gestão na asma grave. Outros biomarcadores potenciais incluem células linfóides inatas, IL-33 ou linfopoietina estromal tímica.