BenRalizumab-effekt på luftvägsrenovering vid svår asTHma (BREATH)

Interleukin (IL)-5 är det huvudsakliga cytokinet som är ansvarigt för aktiveringen av eosinofiler, därför har terapeutiska strategier undersökts och utvecklats för klinisk användning. Biologiska läkemedel som riktar sig till IL-5 och dess receptor har nyligen godkänts och använts som tilläggsterapi för svår eosinofil astma, vilket resulterar i en minskning av antalet eosinofiler i cirkulation, förbättring av lungfunktionen och minskning av exacerbationer hos patienter med svår astma.

Svaret på biologiska terapier vid svår astma varierar, med patienter som antingen inte svarar, svarar eller supersvarar. Det finns för närvarande ingen förklaring till denna breda variation i svar. Det är viktigt att undersöka om dessa patienter har distinkta egenskaper som kan hjälpa den behandlande läkaren att ställa rätt diagnos i klinisk praxis.

Syftet med denna kliniska studie är att utvärdera effekten av benralizumab, en humaniserad anti-interleukin 5-receptor α monoklonal antikropp hos patienter med svår eosinofil astma och att utvärdera ombyggnad av luftvägarna före och efter behandling med benralizumab. Varje patient kommer att vara en kontroll för sig själv genom att jämföra baslinjens biomarkörmätningar av varje patient med följande tidpunkts mätningar. Men vi har lagt till 10 svåra astmatiker utan ingrepp, som får standardvård som kontrollgrupper för att göra fler jämförelser.

Flera metoder används för att undersöka luftvägsinflammation: direkta mätningar (som bronkialbiopsier eller bronkoalveolära sköljningar) och indirekta metoder (som symptombedömning, blodprovsanalys och lungfunktionstester). De direkta teknikerna har fördelen av att tillförlitligt bedöma luftvägsinflammationen, men de är invasiva och inte genomförbara i stor skala på grund av patientens obehag och risken. När det gäller de indirekta metoderna korrelerar de dåligt med den direkta bedömningen av luftvägsinflammation.

I denna studie, bland patienters kliniska egenskaper spirometri, kommer biomarkörer för inflammation såsom blodeosinofiler, fraktionerad utandad kväveoxid (FeNO), nivåer av immunglobulin E (IgE) och luftvägsremodellering via bronkoskopi att utvärderas. De exakta effekterna av ökat område med glatt muskulatur i luftvägarna på luftvägsförträngning är inte kända och kan variera med sjukdomens svårighetsgrad. Dessutom kommer biomarkörer för inflammation också att utvärderas före och efter 52 veckors behandling med benralizumab i biologiska vätskor (serum och bronkialprover). Biomarkörer för inflammation är mycket viktiga för att identifiera behandlingssvar.

Dessutom kännetecknas astmatisk sjukdom av en kronisk slemhinneinflammatorisk process, som resulterar i irreversibla förändringar av bronkialväggen, idag känd som "bronkial remodeling". Hyperplasi och/eller hypertrofi i körtel- och glatta muskelfibrer, hyperplasi av bägarceller och variabel förtjockning av basalmembranet (BM) som finns under andningsepitelet är en del av dessa morfologiska förändringar. förändringarna som genereras vid epitel-anslutningsgränssnittet står för ett "adaptivt svar" på inflammatorisk stress och sporadisk bronkokonstriktion. Aktuella data om BM-reaktivitet hos astmatiska patienter är dock fortfarande ofullständiga för en noggrann bedömning av dess inblandning i patogenes och specifikt vid ombyggnad av bronkialväggen, främst eftersom kollagenavlagringar i lamina reticularis inte är korrelerade till graden av sjukdomens svårighetsgrad.

Dessutom är det allt tydligare att svår astma inte är en enskild sjukdom, vilket framgår av den mångfald av kliniska presentationer, fysiologiska egenskaper och resultat som ses hos patienter med astma. För att bättre förstå denna heterogenitet har begreppet astmafenotypning och endotypning uppstått. Fenotypning integrerar både biologiska och kliniska egenskaper, från molekylära, cellulära, morfologiska och funktionella till patientorienterade egenskaper med målet att förbättra behandlingen. I slutändan utvecklas dessa fenotyper till astma-"endotyper", som kombinerar kliniska egenskaper med identifierbara mekanistiska vägar. Biomarkörer, definierade som egenskaper som kan mätas objektivt och tjäna som en indikator på underliggande biologiska processer eller patogenes, är avgörande för att definiera fenotyper och endotyper. Vid astma har genetiska polymorfismer, mått på luftvägsfysiologi och nivåer av inflammatoriska mediatorer i urin, blod, sputum, vävnad, utandad gas och andningskondensat alla studerats som potentiella markörer för att förbättra och objektivisera astmadiagnostik och -hantering. Att utveckla sådana verktyg kommer att tillåta oss att fenotypa och endotypa de olika kliniska mönstren som beskrivs i astma, med det slutliga målet att skräddarsy terapin baserat på en specifik biomarkörprofil. Biomarkörer kan sedan användas för att bättre förstå det farmakologiska svaret på en intervention och anpassa behandlingen därefter.

Biomarkörer har varit avgörande för studier av sjukdomspatogenes och utveckling av nya behandlingar vid svår astma. Speciellt har biomarkörer för typ 2-inflammation visat sig vara värdefulla för endotypning och inriktning på nya biologiska medel. På grund av dessa framgångar med att förstå och markera typ 2-inflammation kommer bristande kunskap om icke-typ 2-inflammatoriska mekanismer vid astma snart att bli det stora hindret för utvecklingen av nya behandlingar och hanteringsstrategier vid svår astma. Andra potentiella biomarkörer inkluderar medfödda lymfoida celler, IL-33 eller tymisk stromal lymfopoietin.