Effetto di BenRalizumab sul rimodellamento delle vie aeree nell'asTHma grave (BREATH)

L'interleuchina (IL)-5 è la principale citochina responsabile dell'attivazione degli eosinofili, pertanto sono state studiate e sviluppate strategie terapeutiche per uso clinico. I farmaci biologici mirati all’IL-5 e al suo recettore sono stati recentemente approvati e utilizzati come terapia aggiuntiva per l’asma eosinofilo grave, con conseguente riduzione della conta degli eosinofili circolanti, miglioramento della funzionalità polmonare e riduzione delle riacutizzazioni nei pazienti con asma grave.

La risposta alle terapie biologiche nell'asma grave è variabile e i pazienti possono essere non-responder, responder o super-responder. Al momento non esiste alcuna spiegazione per questa ampia variazione nella risposta. È importante esaminare se questi pazienti presentano caratteristiche distinte che potrebbero aiutare il medico curante a formulare la diagnosi corretta nella pratica clinica.

Lo scopo di questo studio clinico è valutare l'efficacia di benralizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-recettore α dell'interleuchina 5 in pazienti con asma eosinofilo grave e valutare il rimodellamento delle vie aeree prima e dopo il trattamento con benralizumab. Ogni paziente costituirà un controllo a sé stante confrontando le misurazioni dei biomarcatori di base di ciascun paziente con le misurazioni del punto temporale successivo. Tuttavia, abbiamo aggiunto 10 pazienti asmatici gravi senza alcun intervento, che hanno ricevuto cure standard come gruppi di controllo per effettuare ulteriori confronti.

Per studiare l'infiammazione delle vie aeree vengono utilizzati diversi metodi: misurazioni dirette (come biopsie bronchiali o lavaggi broncoalveolari) e metodi indiretti (come valutazione dei sintomi, analisi di campioni di sangue e test di funzionalità polmonare). Le tecniche dirette hanno il vantaggio di valutare in modo affidabile l’infiammazione delle vie aeree, ma sono invasive e non realizzabili su larga scala a causa del disagio del paziente e del rischio che corre. Per quanto riguarda i metodi indiretti, essi sono scarsamente correlati con la valutazione diretta dell’infiammazione delle vie aeree.

In questo studio, tra le caratteristiche cliniche dei pazienti, verranno valutati la spirometria, i biomarcatori di infiammazione come gli eosinofili nel sangue, l'ossido nitrico esalato frazionato (FeNO), i livelli di immunoglobulina E (IgE) e il rimodellamento delle vie aeree tramite broncoscopia. Gli effetti precisi dell’aumento dell’area della muscolatura liscia delle vie aeree sul restringimento delle vie aeree non sono noti e possono variare con la gravità della malattia. Inoltre, verranno valutati anche i biomarcatori dell'infiammazione prima e dopo 52 settimane di trattamento con benralizumab nei fluidi biologici (siero e campioni bronchiali). I biomarcatori dell’infiammazione sono molto importanti per identificare la risposta al trattamento.

La malattia asmatica, inoltre, è caratterizzata da un processo infiammatorio cronico della mucosa, che determina alterazioni irreversibili della parete bronchiale, oggi conosciute come “rimodellamento bronchiale”. L'iperplasia e/o l'ipertrofia delle fibre muscolari lisce e ghiandolari, l'iperplasia delle cellule caliciformi e l'ispessimento variabile della membrana basale (BM) presente sotto l'epitelio respiratorio fanno parte di questi cambiamenti morfologici. i cambiamenti generati nell'interfaccia epitelio-connettivo rappresentano una "risposta adattativa" allo stress infiammatorio e alla broncocostrizione sporadica. Tuttavia, i dati attuali sulla reattività del midollo osseo nei pazienti asmatici sono ancora incompleti per una valutazione accurata del suo coinvolgimento nella patogenesi e in particolare nel rimodellamento della parete bronchiale, principalmente perché i depositi di collagene nella lamina reticolare non sono correlati al grado di gravità della malattia.

Inoltre, è sempre più evidente che l’asma grave non è una singola malattia, come evidenziato dalla varietà di presentazioni cliniche, caratteristiche fisiologiche ed esiti osservati nei pazienti con asma. Per comprendere meglio questa eterogeneità, è emerso il concetto di fenotipizzazione ed endotipizzazione dell’asma. La fenotipizzazione integra caratteristiche biologiche e cliniche, da quelle molecolari, cellulari, morfologiche e funzionali a quelle orientate al paziente con l'obiettivo di migliorare la terapia. Alla fine, questi fenotipi evolvono in “endotipi” di asma, che combinano caratteristiche cliniche con percorsi meccanicistici identificabili. I biomarcatori, definiti come caratteristiche che possono essere misurate oggettivamente e che servono come indicatore dei processi biologici sottostanti o della patogenesi, sono cruciali nella definizione di fenotipi ed endotipi. Nell’asma, i polimorfismi genetici, le misure della fisiologia delle vie aeree e i livelli di mediatori dell’infiammazione nelle urine, nel sangue, nell’espettorato, nei tessuti, nel gas espirato e nel condensato del respiro sono stati tutti studiati come potenziali marcatori per migliorare e oggettivare la diagnosi e la gestione dell’asma. Lo sviluppo di tali strumenti ci consentirà di fenotipizzare ed endotipizzare i vari modelli clinici descritti nell'asma, con l'obiettivo finale di personalizzare la terapia sulla base di uno specifico profilo di biomarcatori. I biomarcatori possono quindi essere utilizzati per comprendere meglio la risposta farmacologica a un intervento e adattare la terapia di conseguenza.

I biomarcatori sono stati fondamentali per gli studi sulla patogenesi della malattia e per lo sviluppo di nuove terapie per l’asma grave. In particolare, i biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2 si sono rivelati preziosi per l’endotipizzazione e il targeting di nuovi agenti biologici. A causa di questi successi nella comprensione e nella classificazione dell’infiammazione di tipo 2, la mancanza di conoscenza dei meccanismi infiammatori non di tipo 2 nell’asma diventerà presto il principale ostacolo allo sviluppo di nuovi trattamenti e strategie di gestione dell’asma grave. Altri potenziali biomarcatori includono cellule linfoidi innate, IL-33 o linfopoietina stromale timica.