重度喘息における気道リモデリングに対するベンラリズマブの効果 (BREATH)

インターロイキン (IL)-5 は好酸球の活性化に関与する主要なサイトカインであるため、臨床使用を目的とした治療戦略が研究され開発されています。 IL-5 とその受容体を標的とする生物学的製剤が最近承認され、重度の好酸球性喘息の追加療法として使用され、循環好酸球数の減少、肺機能の改善、重度の喘息患者の増悪の軽減をもたらします。

重度の喘息における生物学的療法に対する反応はさまざまで、患者は非反応者、反応者、または超反応者のいずれかになります。 現時点では、この幅広い反応の変化についての説明はありません。 これらの患者が、臨床現場で治療医師が正しい診断を下すのに役立つ可能性のある明確な特徴を持っているかどうかを調べることが重要です。

この臨床研究の目的は、重度の好酸球性喘息患者におけるヒト化抗インターロイキン 5 受容体αモノクローナル抗体であるベンラリズマブの有効性を評価し、ベンラリズマブ治療前後の気道リモデリングを評価することです。 各患者のベースラインのバイオマーカー測定値を次の時点の測定値と比較することにより、すべての患者が自分自身の対照となります。 ただし、より多くの比較を行うために、介入なしで標準治療を受けている 10 人の重度喘息患者を対照群として追加しました。

気道の炎症を調査するには、直接測定 (気管支生検や気管支肺胞洗浄など) と間接的方法 (症状評価、血液サンプル分析、肺機能検査など) のいくつかの方法が使用されます。 直接技術には、気道の炎症を確実に評価できるという利点がありますが、侵襲的であり、患者の不快感とリスクを伴うため、大規模には実行できません。 間接的な方法に関しては、気道炎症の直接的な評価との相関性はほとんどありません。

この研究では、患者の臨床的特徴のうちスパイロメトリー、血中好酸球、分別呼気一酸化窒素（FeNO）、免疫グロブリンE（IgE）レベルなどの炎症のバイオマーカー、および気管支鏡検査による気道リモデリングが評価されます。 気道平滑筋面積の増加が気道狭窄に及ぼす正確な影響は不明であり、疾患の重症度によって異なる可能性があります。 さらに、炎症のバイオマーカーも、52週間のベンラリズマブ治療の前後に体液（血清および気管支サンプル）中で評価されます。 炎症のバイオマーカーは、治療反応を特定するために非常に重要です。

さらに、喘息性疾患は、今日「気管支リモデリング」として知られる、気管支壁の不可逆的な変化をもたらす慢性粘膜炎症プロセスを特徴としています。 腺線維および平滑筋線維の過形成および/または肥大、杯細胞過形成、および呼吸上皮の下に存在する基底膜 (BM) のさまざまな肥厚は、これらの形態学的変化の一部です。 上皮結合界面で生じる変化は、炎症性ストレスや散発的な気管支収縮に対する「適応反応」を説明します。 しかし、喘息患者におけるBMの反応性に関する現在のデータは、病因、特に気管支壁のリモデリングへの関与を正確に評価するにはまだ不完全であり、主に網状層のコラーゲン沈着が疾患の重症度と相関していないためである。

さらに、喘息患者に見られるさまざまな臨床症状、生理学的特徴、転帰によって証明されるように、重度の喘息が単一の病気ではないことがますます明らかになってきています。 この不均一性をよりよく理解するために、喘息の表現型とエンドタイピングの概念が登場しました。 表現型検査は、治療を改善することを目的として、分子、細胞、形態学的、機能的特徴から患者指向の特徴に至るまで、生物学的特徴と臨床的特徴の両方を統合します。 最終的に、これらの表現型は、臨床的特徴と特定可能な機構経路を組み合わせた喘息の「エンドタイプ」に進化します。 バイオマーカーは、客観的に測定でき、根底にある生物学的プロセスや病因の指標として機能する特性として定義され、表現型とエンドタイプを定義する際に重要です。 喘息では、遺伝的多型、気道生理機能の測定、尿、血液、痰、組織、呼気ガス、呼気凝縮液中の炎症性メディエーターのレベルはすべて、喘息の診断と管理を改善し客観化するための潜在的なマーカーとして研究されています。 このようなツールを開発することで、特定のバイオマーカープロファイルに基づいて治療を調整するという最終目標に向けて、喘息で報告されているさまざまな臨床パターンの表現型とエンドタイプを解析できるようになります。 バイオマーカーを使用すると、介入に対する薬理学的反応をより深く理解し、それに応じて治療を調整することができます。

バイオマーカーは、疾患の病因の研究や重度の喘息の新しい治療法の開発にとって重要です。 特に、2 型炎症のバイオマーカーは、エンドタイピングと新しい生物学的因子の標的化に有用であることが証明されています。 2 型炎症の理解と標識化におけるこれらの成功により、喘息における非 2 型炎症メカニズムに関する知識の欠如は、重度喘息の新しい治療法や管理戦略の開発にとってすぐに大きな障害となるでしょう。 他の潜在的なバイオマーカーには、自然リンパ球、IL-33、または胸腺間質リンホポエチンが含まれます。