Wpływ BenRalizumabu na przebudowę dróg oddechowych w ciężkiej asTHma (BREATH)

Interleukina (IL)-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za aktywację eozynofilów, dlatego zbadano i opracowano strategie terapeutyczne do zastosowania klinicznego. Leki biologiczne ukierunkowane na IL-5 i jej receptor zostały niedawno zatwierdzone i stosowane jako terapia dodatkowa w ciężkiej astmie eozynofilowej, powodując zmniejszenie liczby eozynofili w krążeniu, poprawę czynności płuc i zmniejszenie zaostrzeń u pacjentów z ciężką astmą.

Odpowiedź na terapie biologiczne w ciężkiej astmie jest zmienna, przy czym pacjenci albo nie odpowiadają, albo reagują, albo super reagują. Obecnie nie ma wyjaśnienia tak dużej różnicy w odpowiedziach. Ważne jest zbadanie, czy ci pacjenci mają wyraźne cechy, które mogłyby pomóc lekarzowi prowadzącemu w postawieniu prawidłowej diagnozy w praktyce klinicznej.

Celem tego badania klinicznego jest ocena skuteczności benralizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi interleukiny 5 α, u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową oraz ocena przebudowy dróg oddechowych przed i po leczeniu benralizumabem. Każdy pacjent będzie dla siebie kontrolą poprzez porównanie wyjściowych pomiarów biomarkerów każdego pacjenta z pomiarami w następnym punkcie czasowym. Jednakże dodaliśmy 10 chorych na ciężką astmę bez żadnej interwencji, otrzymujących standardową opiekę jako grupy kontrolne, aby przeprowadzić więcej porównań.

Do badania zapalenia dróg oddechowych stosuje się kilka metod: pomiary bezpośrednie (takie jak biopsja oskrzeli lub płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe) i metody pośrednie (takie jak ocena objawów, analiza próbek krwi i testy czynnościowe płuc). Techniki bezpośrednie mają tę zaletę, że pozwalają na wiarygodną ocenę stanu zapalnego dróg oddechowych, są jednak inwazyjne i niewykonalne na dużą skalę ze względu na dyskomfort pacjenta i związane z tym ryzyko. Metody pośrednie słabo korelują z bezpośrednią oceną stanu zapalnego dróg oddechowych.

W tym badaniu, wśród cech klinicznych pacjentów, ocenie poddane zostaną spirometria, biomarkery stanu zapalnego, takie jak eozynofile we krwi, frakcjonowany wydychany tlenek azotu (FeNO), poziom immunoglobuliny E (IgE) oraz przebudowa dróg oddechowych za pomocą bronchoskopii. Dokładny wpływ zwiększonej powierzchni mięśni gładkich dróg oddechowych na zwężenie dróg oddechowych nie jest znany i może różnić się w zależności od ciężkości choroby. Ponadto biomarkery stanu zapalnego będą również oceniane przed i po 52 tygodniach leczenia benralizumabem w płynach biologicznych (próbkach surowicy i oskrzeli). Biomarkery stanu zapalnego są bardzo ważne dla określenia odpowiedzi na leczenie.

Poza tym choroba astmatyczna charakteryzuje się przewlekłym procesem zapalnym błony śluzowej, w wyniku którego powstają nieodwracalne zmiany w ścianie oskrzeli, zwane dziś „przebudową oskrzeli”. Częścią tych zmian morfologicznych jest rozrost i/lub przerost włókien mięśni gładkich i gruczołowych, rozrost komórek kubkowych i zmienne pogrubienie błony podstawnej (BM) występującej pod nabłonkiem dróg oddechowych. zmiany powstałe na styku nabłonka i tkanki łącznej odpowiadają za „reakcję adaptacyjną” na stres zapalny i sporadyczne zwężenie oskrzeli. Jednakże aktualne dane na temat reaktywności BM u chorych na astmę są nadal niekompletne, aby umożliwić dokładną ocenę jego udziału w patogenezie, a zwłaszcza w przebudowie ściany oskrzeli, głównie ze względu na to, że złogi kolagenu w blaszce siatkowej nie są skorelowane ze stopniem ciężkości choroby.

Co więcej, staje się coraz bardziej oczywiste, że ciężka astma nie jest pojedynczą chorobą, o czym świadczy różnorodność objawów klinicznych, cech fizjologicznych i wyników leczenia u pacjentów chorych na astmę. Aby lepiej zrozumieć tę heterogeniczność, pojawiła się koncepcja fenotypowania i endotypowania astmy. Fenotypowanie integruje cechy biologiczne i kliniczne, od cech molekularnych, komórkowych, morfologicznych i funkcjonalnych po cechy zorientowane na pacjenta, w celu ulepszenia terapii. Ostatecznie te fenotypy ewoluują w „endotypy” astmy, które łączą cechy kliniczne z możliwymi do zidentyfikowania szlakami mechanistycznymi. Biomarkery, zdefiniowane jako cechy, które można obiektywnie zmierzyć i które służą jako wskaźnik leżących u podstaw procesów biologicznych lub patogenezy, mają kluczowe znaczenie w definiowaniu fenotypów i endotypów. W astmie polimorfizmy genetyczne, pomiary fizjologii dróg oddechowych i poziomy mediatorów stanu zapalnego w moczu, krwi, plwocinie, tkankach, wydychanym gazie i kondensacie oddechu badano jako potencjalne markery umożliwiające poprawę i obiektywizację diagnozowania i leczenia astmy. Opracowanie takich narzędzi umożliwi fenotypowanie i endotypowanie różnych wzorców klinicznych opisywanych w astmie, a ostatecznym celem będzie dostosowanie terapii w oparciu o konkretny profil biomarkerów. Można następnie zastosować biomarkery, aby lepiej zrozumieć odpowiedź farmakologiczną na interwencję i odpowiednio dostosować terapię.

Biomarkery odegrały kluczową rolę w badaniach patogenezy chorób i opracowywaniu nowych terapii ciężkiej astmy. W szczególności biomarkery zapalenia typu 2 okazały się cenne w endotypowaniu i celowaniu w nowe czynniki biologiczne. Ze względu na te sukcesy w zrozumieniu i oznaczaniu stanu zapalnego typu 2, brak wiedzy na temat mechanizmów zapalnych innych niż typu 2 w astmie będzie wkrótce główną przeszkodą w opracowaniu nowych metod leczenia i strategii postępowania w ciężkiej astmie. Inne potencjalne biomarkery obejmują wrodzone komórki limfoidalne, IL-33 lub limfopoetynę zrębu grasicy.