BenRalizumab-effect op de remodellering van de luchtwegen bij ernstig astma (BREATH)

Interleukine (IL)-5 is het belangrijkste cytokine dat verantwoordelijk is voor de activering van eosinofielen. Daarom zijn therapeutische strategieën onderzocht en ontwikkeld voor klinisch gebruik. Biologische geneesmiddelen die zich richten op IL-5 en zijn receptor zijn onlangs goedgekeurd en gebruikt als aanvullende therapie voor ernstig eosinofiel astma, resulterend in een vermindering van het aantal circulerende eosinofielen, verbetering van de longfunctie en vermindering van exacerbaties bij patiënten met ernstig astma.

De respons op biologische therapieën bij ernstig astma is variabel, waarbij patiënten non-responders, responders of superresponders zijn. Er is momenteel geen verklaring voor deze brede variatie in respons. Het is belangrijk om te onderzoeken of deze patiënten onderscheidende kenmerken hebben die de behandelend arts kunnen helpen bij het stellen van de juiste diagnose in de klinische praktijk.

Het doel van deze klinische studie is het evalueren van de werkzaamheid van benralizumab, een gehumaniseerd anti-interleukine-5-receptor-α-monoklonaal antilichaam bij patiënten met ernstig eosinofiel astma, en het evalueren van de remodellering van de luchtwegen voor en na behandeling met benralizumab. Elke patiënt zal een controle voor zichzelf zijn door de biomarkermetingen bij aanvang van elke patiënt te vergelijken met de metingen op het volgende tijdstip. Om meer vergelijkingen te kunnen maken, hebben we echter 10 patiënten met ernstige astma toegevoegd zonder tussenkomst, die de standaardbehandeling ontvangen als controlegroep.

Er worden verschillende methoden gebruikt om luchtwegontstekingen te onderzoeken: directe metingen (zoals bronchiale biopsieën of bronchoalveolaire lavages) en indirecte methoden (zoals symptoombeoordeling, bloedmonsteranalyse en longfunctietesten). De directe technieken hebben het voordeel dat ze de luchtwegontsteking betrouwbaar kunnen beoordelen, maar zijn invasief en niet op grote schaal haalbaar vanwege het ongemak voor de patiënt en het risico dat wordt gelopen. De indirecte methoden correleren slecht met de directe beoordeling van luchtwegontsteking.

In deze studie zullen onder de klinische kenmerken van patiënten spirometrie, biomarkers van ontstekingen zoals eosinofielen in het bloed, fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO), immunoglobuline E (IgE) niveaus) en remodellering van de luchtwegen via bronchoscopie worden geëvalueerd. De precieze effecten van een groter oppervlak van gladde spieren in de luchtwegen op de luchtwegvernauwing zijn niet bekend en kunnen variëren afhankelijk van de ernst van de ziekte. Daarnaast zullen ook biomarkers voor ontstekingen worden geëvalueerd voor en na 52 weken behandeling met benralizumab in biologische vloeistoffen (serum- en bronchiale monsters). Biomarkers voor ontstekingen zijn erg belangrijk om de respons op de behandeling te identificeren.

Bovendien wordt astmatische ziekte gekenmerkt door een chronisch slijmvliesontstekingsproces, dat resulteert in onomkeerbare veranderingen van de bronchiale wand, tegenwoordig bekend als "bronchiale remodellering". Hyperplasie en/of hypertrofie van klier- en gladde spiervezels, hyperplasie van slijmbekercellen en variabele verdikking van het basaalmembraan (BM) aanwezig onder het respiratoire epitheel maken deel uit van deze morfologische veranderingen. de veranderingen die worden gegenereerd op het epitheel-connectieve grensvlak zorgen voor een "adaptieve reactie" op ontstekingsstress en sporadische bronchoconstrictie. De huidige gegevens over de reactiviteit van BM bij astmapatiënten zijn echter nog steeds onvolledig voor een nauwkeurige beoordeling van de betrokkenheid ervan bij de pathogenese en specifiek bij de remodellering van de bronchiale wand, voornamelijk omdat collageenafzettingen in lamina reticularis niet gecorreleerd zijn met de mate van ernst van de ziekte.

Bovendien wordt het steeds duidelijker dat ernstige astma niet één enkele ziekte is, zoals blijkt uit de verscheidenheid aan klinische presentaties, fysiologische kenmerken en uitkomsten die worden gezien bij patiënten met astma. Om deze heterogeniteit beter te begrijpen, is het concept van astma-fenotypering en endotypering ontstaan. Fenotypering integreert zowel biologische als klinische kenmerken, van moleculaire, cellulaire, morfologische en functionele tot patiëntgerichte kenmerken met als doel de therapie te verbeteren. Uiteindelijk evolueren deze fenotypes naar astma-‘endotypes’, die klinische kenmerken combineren met identificeerbare mechanistische routes. Biomarkers, gedefinieerd als kenmerken die objectief kunnen worden gemeten en dienen als indicator voor onderliggende biologische processen of pathogenese, zijn cruciaal bij het definiëren van fenotypes en endotypes. Bij astma zijn genetische polymorfismen, metingen van de luchtwegfysiologie en niveaus van ontstekingsmediatoren in urine, bloed, sputum, weefsel, uitgeademd gas en ademcondensaat allemaal bestudeerd als potentiële markers om de diagnose en behandeling van astma te verbeteren en te objectiveren. Het ontwikkelen van dergelijke hulpmiddelen zal ons in staat stellen de verschillende klinische patronen die bij astma worden beschreven te fenotyperen en endotyperen, met als uiteindelijk doel de therapie op maat te maken op basis van een specifiek biomarkerprofiel. Biomarkers kunnen vervolgens worden gebruikt om de farmacologische respons op een interventie beter te begrijpen en de therapie dienovereenkomstig aan te passen.

Biomarkers zijn van cruciaal belang geweest voor onderzoek naar de pathogenese van ziekten en de ontwikkeling van nieuwe therapieën bij ernstig astma. In het bijzonder zijn biomarkers voor type 2-ontstekingen waardevol gebleken voor het endotyperen en richten op nieuwe biologische agentia. Vanwege deze successen bij het begrijpen en markeren van type 2-ontstekingen zal het gebrek aan kennis over niet-type 2-inflammatoire mechanismen bij astma binnenkort het grootste obstakel vormen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen en managementstrategieën bij ernstig astma. Andere potentiële biomarkers zijn onder meer aangeboren lymfoïde cellen, IL-33 of stromale lymfopoëtine van de thymus.