Wirkung von BenRalizumab auf die Umgestaltung der Atemwege bei schwerem Asthma (BREATH)

Interleukin (IL)-5 ist das Hauptzytokin, das für die Aktivierung von Eosinophilen verantwortlich ist. Daher wurden therapeutische Strategien für den klinischen Einsatz untersucht und entwickelt. Biologika, die auf IL-5 und seinen Rezeptor abzielen, wurden kürzlich zugelassen und als Zusatztherapie bei schwerem eosinophilem Asthma eingesetzt, was zu einer Verringerung der zirkulierenden Eosinophilenzahl, einer Verbesserung der Lungenfunktion und einer Verringerung der Exazerbationen bei Patienten mit schwerem Asthma führt.

Das Ansprechen auf biologische Therapien bei schwerem Asthma ist unterschiedlich, wobei es sich bei den Patienten entweder um Non-Responder, Responder oder Super-Responder handelt. Derzeit gibt es keine Erklärung für diese großen Unterschiede in der Reaktion. Es ist wichtig zu untersuchen, ob diese Patienten bestimmte Merkmale aufweisen, die dem behandelnden Arzt helfen könnten, in der klinischen Praxis die richtige Diagnose zu stellen.

Ziel dieser klinischen Studie ist es, die Wirksamkeit von Benralizumab, einem humanisierten monoklonalen Anti-Interleukin-5-Rezeptor-α-Antikörper, bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma zu bewerten und die Umgestaltung der Atemwege vor und nach der Behandlung mit Benralizumab zu bewerten. Jeder Patient dient als Kontrolle für sich selbst, indem er die Biomarkermessungen jedes Patienten zu Beginn mit den Messungen zum folgenden Zeitpunkt vergleicht. Wir haben jedoch 10 schwere Asthmatiker ohne Intervention hinzugefügt, die als Kontrollgruppen eine Standardversorgung erhalten, um weitere Vergleiche zu ermöglichen.

Zur Untersuchung von Atemwegsentzündungen kommen mehrere Methoden zum Einsatz: direkte Messungen (wie Bronchialbiopsien oder bronchoalveoläre Lavagen) und indirekte Methoden (wie Symptombeurteilung, Blutprobenanalyse und Lungenfunktionstests). Die direkten Techniken haben den Vorteil, dass sie die Atemwegsentzündung zuverlässig beurteilen können, sie sind jedoch invasiv und aufgrund des Unbehagens des Patienten und des damit verbundenen Risikos nicht in großem Maßstab durchführbar. Die indirekten Methoden korrelieren schlecht mit der direkten Beurteilung von Atemwegsentzündungen.

In dieser Studie werden unter den klinischen Merkmalen der Patienten Spirometrie, Biomarker für Entzündungen wie Blut-Eosinophile, fraktioniertes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid (FeNO), Immunglobulin E (IgE)-Spiegel) und die Umgestaltung der Atemwege mittels Bronchoskopie ausgewertet. Die genauen Auswirkungen einer vergrößerten Fläche der glatten Atemwegsmuskulatur auf die Verengung der Atemwege sind nicht bekannt und können je nach Schwere der Erkrankung variieren. Darüber hinaus werden auch Entzündungsbiomarker vor und nach 52-wöchiger Behandlung mit Benralizumab in biologischen Flüssigkeiten (Serum und Bronchialproben) untersucht. Entzündungsbiomarker sind sehr wichtig, um das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln.

Darüber hinaus ist eine asthmatische Erkrankung durch einen chronischen Schleimhautentzündungsprozess gekennzeichnet, der zu irreversiblen Veränderungen der Bronchialwand führt, die heute als „Bronchial Remodeling“ bezeichnet werden. Zu diesen morphologischen Veränderungen gehören die Hyperplasie und/oder Hypertrophie der Drüsen- und glatten Muskelfasern, die Hyperplasie der Becherzellen und die variable Verdickung der Basalmembran (BM), die unter dem respiratorischen Epithel vorhanden ist. Die an der Schnittstelle zwischen Epithel und Bindegewebe erzeugten Veränderungen führen zu einer „adaptiven Reaktion“ auf entzündlichen Stress und sporadische Bronchokonstriktion. Die aktuellen Daten zur BM-Reaktivität bei Asthmatikern sind jedoch noch unvollständig, um ihre Beteiligung an der Pathogenese und insbesondere am Umbau der Bronchialwand genau beurteilen zu können, vor allem weil Kollagenablagerungen in der Lamina reticularis nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung korrelieren.

Darüber hinaus wird immer deutlicher, dass es sich bei schwerem Asthma nicht um eine einzelne Krankheit handelt, wie die Vielfalt der klinischen Erscheinungen, physiologischen Merkmale und Ergebnisse bei Asthmapatienten zeigt. Um diese Heterogenität besser zu verstehen, wurde das Konzept der Asthma-Phänotypisierung und -Endotypisierung entwickelt. Die Phänotypisierung integriert sowohl biologische als auch klinische Merkmale, von molekularen, zellulären, morphologischen und funktionellen bis hin zu patientenorientierten Merkmalen mit dem Ziel, die Therapie zu verbessern. Letztendlich entwickeln sich diese Phänotypen zu Asthma-„Endotypen“, die klinische Merkmale mit identifizierbaren mechanistischen Signalwegen kombinieren. Biomarker, definiert als Merkmale, die objektiv gemessen werden können und als Indikator für zugrunde liegende biologische Prozesse oder Pathogenese dienen, sind entscheidend für die Definition von Phänotypen und Endotypen. Bei Asthma wurden genetische Polymorphismen, Messungen der Atemwegsphysiologie und die Konzentration von Entzündungsmediatoren in Urin, Blut, Sputum, Gewebe, ausgeatmetem Gas und Atemkondensat als potenzielle Marker zur Verbesserung und Objektivierung der Asthmadiagnose und -behandlung untersucht. Die Entwicklung solcher Tools wird es uns ermöglichen, die verschiedenen bei Asthma beschriebenen klinischen Muster zu phänotypisieren und zu endotypisieren, mit dem ultimativen Ziel, die Therapie auf der Grundlage eines spezifischen Biomarkerprofils anzupassen. Biomarker können dann dazu beitragen, die pharmakologische Reaktion auf eine Intervention besser zu verstehen und die Therapie entsprechend anzupassen.

Biomarker waren für Studien zur Pathogenese von Krankheiten und die Entwicklung neuer Therapien bei schwerem Asthma von entscheidender Bedeutung. Insbesondere Biomarker für Typ-2-Entzündungen haben sich als wertvoll für die Endotypisierung und die gezielte Bekämpfung neuer biologischer Wirkstoffe erwiesen. Aufgrund dieser Erfolge beim Verständnis und der Kennzeichnung von Typ-2-Entzündungen wird der Mangel an Wissen über Nicht-Typ-2-Entzündungsmechanismen bei Asthma bald das größte Hindernis für die Entwicklung neuer Behandlungen und Behandlungsstrategien bei schwerem Asthma sein. Weitere potenzielle Biomarker sind angeborene Lymphzellen, IL-33 oder stromales Lymphopoietin des Thymus.