接受辅助治疗的黑色素瘤患者的共同决策

恶性黑色素瘤 在世界范围内，皮肤黑色素瘤的发病率持续增加。 皮肤黑色素瘤是全世界最致命的皮肤癌。 与全球趋势一致，过去 50 年来，被诊断患有恶性黑色素瘤的丹麦人数也显着增加。 在丹麦，每年约有 400 人被诊断患有转移性疾病。 尽管越来越多的人被诊断出患有黑色素瘤，但死于该疾病的人数仅略有增加。 这主要是由于治疗方式的改进。 免疫疗法和靶向治疗的发展是黑色素瘤治疗最重要的突破。 在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（CPI）显着提高了转移性黑色素瘤患者的生存率。 然而，患者可能经历的免疫相关不良事件 (irAE) 可能很严重，并可能危及生命。

辅助治疗 当谈到恶性黑色素瘤的治疗时，治疗方案不仅可以改善疾病控制。 在辅助治疗方面，情况也发生了变化，CPI 也发挥着越来越重要的作用。 直到最近，完全切除 III 期黑色素瘤后的护理标准还是积极监测。 在 III 期黑色素瘤中，癌症已从皮肤细胞扩散到淋巴结，这意味着这些患者被认为具有很高的复发风险；他们中的一部分人在某个时候会经历转移性疾病的复发。 因此，多年来已经在黑色素瘤中测试了几种预防手术后复发的药物，但直到最近还没有被证明有效。 第一个改变这种情况的药物是 CPI，伊匹单抗 (Ipilimumab)。 在 951 名处于复发期高风险（IIIa、IIIb 或 IIIc 疾病）的切除黑色素瘤患者中，测试了 Ipilimumab 作为辅助治疗的有效性。 与安慰剂相比，接受伊匹单抗治疗的患者的无复发生存期显着改善。 伊匹单抗组的 5 年无复发生存率为 41%，而安慰剂组为 30%。 然而，超过一半的患者经历了严重的irAE。 由于严重 irAE 的高风险，伊匹单抗在丹麦从未被批准作为标准辅助治疗。 然而，2018 年 12 月，另外两种 CPI Nivolumab 和 Pembrolizumab 被批准作为辅助治疗（用于 IIIa、IIIb 或 IIIc 期切除疾病）。 与伊匹单抗相比，纳武单抗已被证明可提高无复发生存率。 Nivolumab 组的 4 年无复发生存率为 52%，ipilimumab 组为 41%。 此外，接受纳武单抗单药治疗的患者中，只有约 14% 出现 3 级或 4 级不良事件 (AE)。 另一项研究 CPI、抗 PD1 抗体 Pembrolizumab 的研究也发现了类似的结果。 由于 3 年后使用 Pembrolizumab 辅助治疗，各个阶段的总体复发风险降低了约 40% [12]。 尽管无复发生存率有所提高，但我并不总是对辅助治疗做出最佳/正确的决定。 下面将更详细地描述开始辅助治疗的利弊，说明临床获益和 irAE 之间的固有困境。

辅助治疗的挑战——治疗或不治疗 III 期黑色素瘤患者组中存在预后异质性。 复发的风险取决于患者是否被诊断为 IIIA 期疾病或 IIIC 期疾病（AJCC 第 7 版）。 因此，一些患者的复发风险较低（IIIA 期），而另一些患者在完全切除后复发风险较高（IIIC 期）。

从预后角度来看，如果接受辅助治疗，IIIC 期患者也比 IIIA 期患者获得更多益处。 尽管所有 III 期疾病患者都有资格接受辅助治疗，但开始治疗的决定并非没有问题。 此外，未来接受辅助治疗的黑色素瘤患者数量可能会增加。 随机对照试验目前正在调查 IIB/C 期黑色素瘤患者是否也可以从辅助治疗中受益。 争论的焦点是这些患者的预后与 IIIB 期黑色素瘤患者相似。

除了一些患者被认为复发风险较低的事实之外，还存在毒性问题。 近 80% 接受辅助免疫治疗的患者会经历某种 irAE，大约 14% 的患者会经历严重的 irAE，在某些情况下可能致命。

此外，严重的毒性会影响患者的生活质量。 O´Reilly 等人在 2019 年发表的一篇论文中得出结论，接受免疫治疗的黑色素瘤患者在治疗过程中可能会出现严重的 irAE，从而导致慢性疾病并暴露于大剂量的类固醇。 因此，与健康对照组相比，他们在身体、社会和身体角色功能以及一般健康方面的健康相关生活质量得分显着较低。 此外，如果/当患者因转移性疾病复发时，他们通常会接受与辅助治疗相同的药物治疗，这可能支持一些患者最好等待的论点。 另一方面，患者当然不希望病情复发。 因此，并不总是存在明显的最佳治疗方法，并且治疗或不治疗的决定可能具有挑战性。 目前尚不清楚适合接受辅助免疫治疗的患者如何决定接受或不接受治疗，必须与每位患者仔细考虑和讨论潜在的风险和益处。 除了疾病复发之外，医生还必须牢记几个因素，例如患者年龄、合并症和个人喜好。

患者参与 由于无法预测哪些患者将从治疗中受益，针对其他患者群体制定的国际指南建议，辅助全身治疗，特别是在收效甚微的情况下（例如 IIIA 期疾病患者），应与患者讨论。 在做出治疗和护理决策时将患者纳入其中的建议符合医疗保健系统内的总体趋势。 丹麦国家患者体验调查 (LUP) 强调，“患者参与”维度是调查中患者评价的所有维度中评价最差的领域。 此外，丹麦南部地区于 2019 年决定，应在该地区的所有医院部署共享决策 (SDM)。 因此，政治家和患者组织都更加注重让患者更多地参与。

共同决策——可能的游戏规则改变者根据丹麦黑色素瘤小组的数据，每年约有 100 名患者有资格在欧登塞大学医院肿瘤科接受辅助治疗。 当必须决定哪些黑色素瘤患者接受辅助治疗时，患者和医生面临上述困难。 有时，这种选择似乎是显而易见的，因为患者的复发风险可能相对较高。 在其他情况下，患者复发或合并症的风险较低，这可能会使免疫疗法的治疗存在风险，情况则更为复杂。 在这种情况下，SDM 可能有助于支持这种偏好敏感的决策。 SDM 被定义为“临床医生和患者在面临决策任务时共享最佳可用证据，并支持患者考虑选择、实现知情偏好并做出与这些偏好一致的治疗决策的方法”。 2019 年丹麦的一项肺癌研究表明，参与 SDM 的患者决策冲突和后悔程度较低。 此外，他们对决策更有信心，并且该过程促进患者的价值观在决策中发挥更核心的作用。 提高患者参与度并使门诊咨询更加统一的一种方法可能是使用患者决策辅助工具 (PtDA) 来支持共同决策。 如果患者体验到他们是决策过程的一部分，也可能会导致如上所述的较低程度的决策后悔。

患者决策辅助 在美国等其他国家，已经开发了决策支持工具，其中包含患者需要了解的有关 III 期黑色素瘤的信息。 患者可以找到有关疾病、分期、辅助治疗与主动监测、副作用和结果的信息。 考虑到这些信息，患者也许能够与他们的治疗肿瘤科医生一起权衡选择，以做出正确的决定。 在丹麦，只有少数决策辅助工具得到了开发和科学测试。 如前所述，辅助治疗作为标准治疗对于黑色素瘤患者来说是一种相对较新的治疗选择，并且没有处方指南/描述如何为个体患者达成正确的共同决定。 然而，在肿瘤护理和肺医学领域进行的一项研究表明，使用患者决策辅助 (PtDA) 如何在两种不同的环境中增强 SDM，并有助于加强对患者偏好的关注 [25]。 这项研究使用了由丹麦南部地区共享决策中心 (CFFB) 开发的通用患者决策辅助模板，称为“决策助手”。 因此，该中心现在提供一个决策辅助模板平台，该模板符合国际患者决策辅助标准 (IPDAS) 设定的认证和质量标准。 通过登录，医疗保健提供者可以访问用于构建患者决策辅助工具的平台和模板 (BESLUTNINGSHJÆLPER™)，并且能够根据其特定需求构建和开发 PtDA。 该模板是根据 IPDAS 标准开发的。

研究 1 - 患者决策辅助工具的开发

方法：由于患者和临床医生都是 PtDA 的最终用户，因此两组都将参与迭代过程，以确保患者需求得到优先考虑，并且 PtDA 相关、准确且易于使用。 因此，他们将在 PtDA 的设计阶段发挥积极作用，而不仅仅是将患者视为数据源。 根据 IPDAS 指南的建议，将采用半结构化访谈的定性方法，其中黑色素瘤患者和临床医生将确定创建相关且适当的 PtDA 所需的信息类型和数量。 作为对此的补充，将使用另一种定性方法（观察），因为研究人员（项目经理）将在自然情况下观察患者与临床医生的沟通（在引入 PtDA 之前），以收集患者与临床医生之间沟通的数据。患者和临床医生、谈话的组织方式以及患者的参与程度。

第一阶段：准备患者决策辅助工具

• 门诊研究员观察——5次咨询
• 由医生和护士组成的专家组将研究接受治疗/不接受治疗的利弊
• 采访已经决定是否接受治疗的黑色素瘤患者，了解他们的观点和偏好以及他们认为的优点和缺点。 我们将准备一份面试指南，以确保一致性并涵盖所有方面。 将包括三名已接受治疗的患者和三名拒绝接受治疗的患者。

第 2 阶段：患者决策辅助的设计

PtDA 将根据患者和临床医生的观点和偏好编写，内容如下：

• 简介：患者必须清楚，PtDA用于会诊，以便患者和临床医生共同做出决定
• 患者必须清楚选择（观察或治疗）
• 关注患者偏好——对患者重要的事情

• 使用 4 张卡片描述不同的选择，描述：

  • 优点和缺点/风险和收益
  • 患者故事（已做出选择的患者，请参阅第一阶段）
  • 统计（复发风险）
  • 时间线（两种选择（治疗或观察）的轨迹描述。

数据输入 IT 平台 1. 准备草案 第二阶段的信息/数据输入 IT 平台 BESLUTNINGSHJÆLPER，初稿已准备就绪。 共同决策中心将提供支持和反馈。

用户测试 - 2. 草稿准备 进行用户测试，包括对 3-4 名患者和 3-4 名临床医生进行单独访谈。 对于患者，将使用基于决策准备量表中的项目的半结构化访谈指南。 同样，将为临床医生准备一份指南。 根据访谈和可用性测试的结果，将完善决策助手，并将更改输入 IT 平台。

试用期 - 3. 准备草稿 最终版本将被打印，试用期约为 12 周。 如果不需要进一步调整，PtDA 即可实施。

研究 2 - PtDA 假设的评估：PtDA 的实施将导致符合辅助免疫治疗资格的黑色素瘤患者的参与水平提高。 此外，患者的决定后悔也会减少。 此外，门诊的咨询将变得更加统一和一致。

目的：调查在 PtDA 实施前后接受辅助治疗的黑色素瘤患者中 1) 患者参与程度和 2) 决策后悔情况。 此外，3）检查协商是否变得更加统一和一致。

方法：由于目的是检查 PtDA 实施前后患者的参与程度、决策后悔程度以及会诊的统一性和一致性，因此决定采用事前事后研究设计。 尽管这种设计没有考虑研究期间可能发生变化的其他因素，但它可能能够表明结果是否受到干预的影响。 将使用混合方法来评估 PtDA 的效果，同时使用定量数据和决策遗憾量表）和定性数据（个人访谈和焦点小组访谈）。 选择收敛设计，在同一时期并行收集调查数据和访谈数据。 下面将针对这三个目标中的每一个进行更详细的描述。

- 患者参与程度 定性数据：将通过在实施前后对符合条件的患者进行访谈，采用定性方法检查患者参与程度。 由于该研究的探索性性质，样本量无法提前确定，但目标是根据数据何时达到饱和，纳入 10-15 名患者进行访谈前和访谈后。 将有目的地选择患者样本，以确保性别、年龄和治疗选择的最大差异。 我们将设计半结构化面试指南，使互动尽可能顺畅，并且面试将由同一位面试官进行，以确保一致性。 项目组成员将参与访谈的编码和分析。 布劳恩和克拉克六步理论将用于分析。

定量数据：

定性数据：将在实施前后对参与门诊咨询的临床医生进行焦点小组访谈，以阐明纳入 PtDA 后咨询是否变得更加统一和一致。 由于照顾/治疗患者群体的医生和护士数量有限，因此只能在前后进行两次焦点小组访谈。 每次访谈将由大约 5-6 名临床医生组成。 与个人访谈一样，我们将准备访谈指南并以半结构化方式进行访谈。 如上所述，相同的内容分析方法将应用于小组访谈。

定量数据：该计划旨在衡量个体咨询所花费的时间，以阐明两组之间的时间消耗是否存在差异，即咨询实施后的时间长度是否更加一致。

- 决策后悔定量数据：未接触过SDM（实施前）的患者和接触过SDM（实施后）的患者将被要求填写决策后悔量表（DRS）。 DRS 是一份问卷，用于衡量做出医疗保健决定后的痛苦和悔恨。 该量表由 5 个问题组成。 按照用户手册将分数转换为 0-100 分制。 0分表示不后悔； 100分意味着高度遗憾。

统计数据：

主要结果：DRS（0-100 范围，20 个步骤），通过线性回归与自举标准误差进行比较之前/之后的平均值（考虑到分数的非正态性）。 次要分析：使用 Wilcoxon 秩和检验进行测试 次要结果：DRS 分别高于轻度 (5-25)、中度/强烈后悔 (≥ 30) 的临界值：通过逻辑回归进行比较。

补充分析：在补充分析中，上述回归将根据患者特征进行调整，患者特征可能在前后期间发生变化。

样本量计算：

合作者 这项研究得到了欧登塞大学医院肿瘤科主任的支持。 两名患者代表和负责治疗的团队（医生和护士）将在制定 PtDA 过程中发挥至关重要的作用，以确保涵盖所有方面。 此外，该研究将与“共享决策中心”合作进行。 最后，今年 3 月向丹麦各地的 427 名黑色素瘤患者发出了一项横断面调查，包括各种问卷。 决策后悔量表（DRS）是调查的问卷之一，相应地，将阐明2019年和2020年接受辅助治疗的患者是否有决策后悔。 结果将有助于作为我们项目的历史背景数据。

前景 这些研究将在 OUH 肿瘤科进行，但该项目与丹麦的所有黑色素瘤患者高度相关。 预计它将改变门诊咨询的方式，使患者能够参与有关其治疗和护理的重要决策。 目前尚不清楚适合接受辅助免疫治疗的患者如何决定接受或不接受治疗。 预计在辅助环境中接受免疫治疗的黑色素瘤患者的 PtDA 可以在全国范围内使用，并为希望为接受免疫治疗的其他患者群体设计类似工具的其他研究人员/临床医生提供范例。 此外，由于研究人员还旨在通过比较“决策助手”实施前后患者的参与程度来评估该工具，因此将阐明设计的工具是否有所作为。