Wspólne podejmowanie decyzji u pacjentów z czerniakiem poddawanych terapii uzupełniającej

Czerniak złośliwy Na całym świecie częstość występowania czerniaka skóry stale rośnie. Czerniak skóry jest najbardziej śmiertelnym nowotworem skóry na świecie. Zgodnie ze światowym trendem, w ciągu ostatnich 50 lat znacząco wzrosła także liczba Duńczyków, u których rozpoznano czerniaka złośliwego. W Danii każdego roku u około 400 osób diagnozuje się chorobę przerzutową. Chociaż u większej liczby osób diagnozuje się czerniaka, zaobserwowano jedynie niewielki wzrost liczby osób umierających z powodu tej choroby. Wynika to przede wszystkim z udoskonalenia metod leczenia. Najważniejszym przełomem w leczeniu czerniaka jest rozwój immunoterapii i terapii celowanej. W ostatniej dekadzie inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (CPI) znacząco poprawiły przeżycie pacjentów z czerniakiem z przerzutami. Jednakże zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE), których mogą doświadczyć pacjenci, mogą być poważne i potencjalnie zagrażać życiu.

Terapia uzupełniająca Jeśli chodzi o leczenie czerniaka złośliwego, możliwości leczenia poprawiły kontrolę choroby nie tylko w przypadku przerzutów. Zmieniła się także sytuacja w przypadku leczenia uzupełniającego, w którym coraz większą rolę odgrywają CPI. Do niedawna standardem postępowania po całkowitej resekcji czerniaka w III stopniu zaawansowania był aktywny nadzór. W przypadku czerniaka w stadium III rak rozprzestrzenił się z komórek skóry do węzłów chłonnych, co oznacza, że ​​u tych pacjentów ryzyko nawrotu jest wysokie; część z nich w pewnym momencie doświadczy nawrotu choroby z przerzutami. W związku z tym na przestrzeni lat testowano kilka leków zapobiegających nawrotom choroby pooperacyjnej w leczeniu czerniaka, ale do niedawna żaden nie okazał się skuteczny. Pierwszym lekiem, który to zmienił, był CPI – ipilimumab. U 951 pacjentów po resekcji czerniaka, obciążonych wysokim ryzykiem nawrotu choroby (choroba IIIa, IIIb lub IIIc), zbadano skuteczność ipilimumabu w leczeniu uzupełniającym. Przeżycie bez nawrotów choroby znacznie się poprawiło na korzyść pacjentów, którzy otrzymali ipilimumab w porównaniu z placebo. Wskaźnik 5-letniego przeżycia wolnego od nawrotów choroby wyniósł 41% w grupie ipilimumabu w porównaniu z 30% w grupie placebo. Jednakże u ponad połowy pacjentów wystąpiły ciężkie irAE. Ipilimumab nigdy nie został zatwierdzony jako standardowe leczenie uzupełniające w Danii ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia ciężkich irAE. Jednakże w grudniu 2018 r. zatwierdzono dwa inne CPI, niwolumab i pembrolizumab, jako leczenie uzupełniające (w przypadku choroby po resekcji w stadium IIIa, IIIb lub IIIc). Wykazano, że niwolumab zwiększa przeżycie wolne od nawrotów choroby w porównaniu z ipilimumabem. 4-letnie przeżycie wolne od nawrotów choroby wyniosło 52% w grupie niwolumabu i 41% w grupie ipilimumabu. Ponadto tylko u około 14% pacjentów otrzymujących niwolumab w monoterapii występują zdarzenia niepożądane (AE) stopnia 3. lub 4. Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu oceniającym CPI, przeciwciało anty-PD1, pembrolizumab. Całkowite ryzyko nawrotu zmniejszyło się o około 40% na poszczególnych etapach w wyniku leczenia uzupełniającego pembrolizumabem po 3 latach [12]. Pomimo zwiększenia przeżywalności bez nawrotów, nie zawsze jest to najlepsza/właściwa decyzja dotycząca leczenia uzupełniającego. Poniżej zostaną bardziej szczegółowo opisane zalety i wady rozpoczęcia leczenia uzupełniającego, ilustrując nieodłączny dylemat pomiędzy korzyścią kliniczną a irAE.

Wyzwania terapii uzupełniającej – leczyć czy nie leczyć W grupie chorych na czerniaka w III stopniu zaawansowania występuje niejednorodność prognostyczna. Ryzyko nawrotu choroby różni się w zależności od tego, czy u pacjenta zdiagnozowano chorobę w stadium IIIA, czy w stadium IIIC (AJCC, wydanie 7). Zatem u niektórych pacjentów ryzyko nawrotu po całkowitej resekcji jest niskie (stadium IIIA), podczas gdy u innych ryzyko jest większe (stadium IIIC).

Pacjenci w stadium IIIC mogą również zyskać więcej z prognostycznego punktu widzenia niż pacjenci w stadium IIIA, jeśli otrzymają leczenie uzupełniające. Choć do terapii uzupełniającej kwalifikują się wszyscy chorzy w III stopniu zaawansowania, decyzja o rozpoczęciu leczenia nie jest łatwa. Ponadto liczba chorych na czerniaka kwalifikujących się do leczenia uzupełniającego prawdopodobnie w przyszłości wzrośnie. Obecnie trwają randomizowane, kontrolowane badania kliniczne sprawdzające, czy pacjenci z czerniakiem w stadium IIB/C mogą również odnieść korzyść z leczenia uzupełniającego. Argumentem jest to, że rokowanie u tych pacjentów jest podobne do pacjentów z czerniakiem w stopniu IIIB.

Oprócz faktu, że ryzyko nawrotu choroby u niektórych pacjentów jest niskie, pojawia się również kwestia toksyczności. Prawie 80% pacjentów otrzymujących immunoterapię uzupełniającą doświadcza pewnego rodzaju irAE, a około 14% pacjentów doświadcza ciężkich irAE, które w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne.

Co więcej, ciężkie toksyczności mogą mieć wpływ na jakość życia pacjentów. O’Reilly i wsp. w artykule opublikowanym w 2019 r. doszli do wniosku, że u pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymali immunoterapię, w trakcie leczenia potencjalnie doświadczyły znacznych powikłań irAE, skutkujących chorobami przewlekłymi i narażeniem na znaczne dawki steroidów. W związku z tym mieli znacznie niższe wyniki w zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem, dotyczące funkcjonowania ról fizycznych, społecznych i fizycznych oraz ogólnego stanu zdrowia w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Co więcej, w przypadku nawrotu choroby z przerzutami często proponuje się im leczenie tym samym lekiem, jaki otrzymywaliby w leczeniu uzupełniającym, co może potwierdzać tezę, że niektórym pacjentom lepiej będzie poczekać. Z drugiej strony pacjenci oczywiście wolą nie dopuścić do nawrotu choroby. Dlatego nie zawsze istnieje oczywiste, najlepsze leczenie, a decyzja o leczeniu lub nieleczeniu może być trudna. Obecnie nie jest dobrze poznany, w jaki sposób pacjenci kwalifikujący się do immunoterapii uzupełniającej podejmują decyzję o zaakceptowaniu lub odmowie leczenia, dlatego z każdym pacjentem należy przeprowadzić dokładne rozważenie i dyskusję na temat potencjalnego ryzyka i korzyści. Oprócz nawrotu choroby lekarze muszą wziąć pod uwagę kilka czynników, takich jak wiek pacjenta, choroby współistniejące i osobiste preferencje.

Zaangażowanie pacjentów Ponieważ nie da się przewidzieć, którzy pacjenci odniosą korzyść z leczenia, międzynarodowe wytyczne opracowane dla innych populacji pacjentów sugerują, że uzupełniające leczenie systemowe, szczególnie w przypadkach, gdy niewiele można zyskać (np. pacjenci w stadium IIIA choroby), powinno być omówione z pacjentem. To zalecenie włączania pacjentów w decyzje dotyczące leczenia i opieki wpisuje się w ogólną tendencję panującą w systemie ochrony zdrowia. Duńskie Krajowe Badanie Doświadczenia Pacjentów (LUP) podkreśla, że ​​wymiar „zaangażowanie pacjenta” jest najsłabiej ocenianym obszarem spośród wszystkich wymiarów ocenianych przez pacjentów w ankiecie. Ponadto w 2019 r. Region Południowej Danii zdecydował, że we wszystkich szpitalach w regionie należy wdrożyć wspólne podejmowanie decyzji (SDM). Dlatego zarówno politycy, jak i organizacje pacjentów w coraz większym stopniu skupiają się na większym zaangażowaniu pacjentów.

Wspólne podejmowanie decyzji – możliwa zmiana zasad gry Według Duńskiej Grupy ds. Czerniaka, około 100 pacjentów rocznie kwalifikuje się do leczenia uzupełniającego na Oddziale Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Pacjenci i lekarze stają przed opisanymi powyżej trudnościami przy podejmowaniu decyzji, którzy pacjenci z czerniakiem mają otrzymać terapię uzupełniającą. Czasami wybór może wydawać się oczywisty, ponieważ u pacjentów może występować stosunkowo wysokie ryzyko nawrotu choroby. W innych sytuacjach, gdy u pacjentów występuje niskie ryzyko nawrotu lub chorób współistniejących, które mogą zwiększać ryzyko leczenia immunoterapią, jest to bardziej złożone. W takich przypadkach SDM może być przydatny do wsparcia tej decyzji uwzględniającej preferencje. SDM definiuje się jako „podejście, w ramach którego klinicyści i pacjenci dzielą się najlepszymi dostępnymi dowodami, gdy stają przed zadaniem podjęcia decyzji, oraz w ramach którego pacjenci otrzymują wsparcie w rozważaniu opcji, osiągnięciu świadomych preferencji i podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia zgodnych z tymi preferencjami”. Duńskie badanie dotyczące raka płuc z 2019 r. wykazało, że u pacjentów, którzy byli zaangażowani w SDM, rzadziej występował konflikt decyzyjny i żal. Co więcej, czuli się pewniej co do podjętej decyzji, a proces ułatwił to, że wartości pacjentów odgrywały bardziej centralną rolę w podejmowaniu decyzji. Jednym ze sposobów zwiększenia poziomu zaangażowania postrzeganego przez pacjenta i ujednolicenia konsultacji w przychodni może być wykorzystanie pomocy w podejmowaniu decyzji przez pacjenta (PtDA) w celu wsparcia wspólnego podejmowania decyzji. Jeśli pacjenci odczują, że są częścią procesu decyzyjnego, może to również skutkować niższym poziomem żalu związanego z decyzją, jak opisano powyżej.

Pomoce w podejmowaniu decyzji przez pacjenta W innych krajach, np. w Stanach Zjednoczonych, opracowano narzędzia wspomagające podejmowanie decyzji, zawierające informacje o tym, co pacjenci powinni wiedzieć na temat czerniaka w III stadium. Pacjenci mogą znaleźć informacje na temat choroby, jej etapów, terapii uzupełniającej i aktywnego nadzoru, skutków ubocznych i wyników. Mając te informacje na uwadze, pacjenci będą mogli rozważyć dostępne opcje ze swoim onkologiem prowadzącym leczenie i podjąć właściwą decyzję. Tylko kilka pomocy decyzyjnych zostało opracowanych i przetestowanych naukowo w kontekście duńskim. Jak wspomniano, terapia uzupełniająca jako leczenie standardowe jest stosunkowo nową opcją terapeutyczną dla pacjentów z czerniakiem i żaden przepis nie zawiera wskazówek/opisów, jak podjąć właściwą, wspólną decyzję dla konkretnego pacjenta. Jednakże badanie przeprowadzone w opiece onkologicznej i pulmonologii pokazuje, jak zastosowanie wspomagania decyzji pacjenta (PtDA) poprawiło SDM w dwóch różnych sytuacjach i pomogło zwiększyć koncentrację na preferencjach pacjenta [25]. W badaniu tym wykorzystano ogólny szablon pomocy w podejmowaniu decyzji przez pacjenta, zwany „Pomocnikiem decyzji” opracowany przez Centrum Wspólnego Podejmowania Decyzji w Regionie Południowej Danii (CFFB). Dlatego też centrum oferuje obecnie platformę dla szablonów wspomagania decyzji, które są zgodne z kryteriami certyfikacji i jakości określonymi przez Międzynarodowe standardy pomocy w podejmowaniu decyzji dla pacjentów (IPDAS). Dzięki logowaniu świadczeniodawcy mają dostęp do platformy i szablonu do tworzenia pomocy w podejmowaniu decyzji przez pacjenta (BESLUTNINGSHJÆLPER™) i będą mogli budować i rozwijać PtDA dostosowane do ich konkretnych potrzeb. Szablon opracowano w oparciu o kryteria IPDAS.

Badanie 1 – Opracowanie pomocy w podejmowaniu decyzji przez pacjenta

Metody: Ponieważ końcowymi użytkownikami PtDA są zarówno pacjenci, jak i lekarze, obie grupy wezmą udział w iteracyjnym procesie, aby zapewnić priorytetowe traktowanie potrzeb pacjentów oraz zapewnienie, że PtDA jest trafna, dokładna i łatwa w użyciu. Zatem zamiast postrzegać pacjentów jedynie jako źródło danych, będą oni odgrywać aktywną rolę w fazie projektowania PtDA. Zastosowane zostanie podejście jakościowe z wykorzystaniem wywiadów częściowo ustrukturyzowanych, zgodnie z zaleceniami IPDAS, podczas których pacjenci z czerniakiem i lekarze określą rodzaj i ilość informacji potrzebnych do stworzenia odpowiedniego i odpowiedniego PtDA. Jako uzupełnienie zostanie zastosowana inna metoda jakościowa (obserwacyjna), gdyż badacz (kierownik projektu) będzie obserwował komunikację pacjent-lekarz (przed wprowadzeniem PtDA) w naturalnej sytuacji w celu zebrania danych na temat komunikacji pomiędzy pacjenta i lekarza, sposób organizacji rozmowy i poziom zaangażowania pacjenta.

Faza 1: Przygotowanie pomocy w podejmowaniu decyzji dla pacjenta

• Obserwacja badacza w przychodni – 5 konsultacji
• Grupa ekspertów składająca się z lekarzy i pielęgniarek przeanalizuje zalety i wady leczenia/niepodjęcia leczenia
• Wywiady z pacjentami z czerniakiem, którzy już podjęli decyzję o leczeniu, na temat ich poglądów i preferencji oraz tego, co uważają za zalety i wady. W celu zapewnienia jednolitości i uwzględnienia wszystkich aspektów zostanie przygotowany przewodnik dotyczący rozmowy kwalifikacyjnej. Uwzględnionych zostanie trzech pacjentów, którzy zgodzili się na leczenie i trzech pacjentów, którzy odmówili.

Faza 2: Projektowanie pomocy w podejmowaniu decyzji przez pacjenta

PtDA zostanie przygotowane zgodnie z poglądami i preferencjami pacjentów i lekarzy i będzie zawierało następującą treść:

• Wprowadzenie: Dla pacjentów musi być jasne, że podczas konsultacji wykorzystuje się PtDA, aby pacjent i lekarz mogli wspólnie podjąć decyzję
• Wybór musi być jasny dla pacjenta (obserwacja lub leczenie)
• Skoncentruj się na preferencjach pacjenta – na tym, co jest dla niego ważne

• Opis różnych wyborów za pomocą 4 kart opisujących:

  • Za i przeciw/ryzyko i korzyści
  • Historie pacjentów (pacjenci, którzy już dokonali wyboru, patrz faza 1)
  • Statystyki (ryzyko nawrotu)
  • Oś czasu (opis trajektorii dla obu opcji (leczenia lub obserwacji).

Dane wprowadzone do platformy informatycznej 1. Przygotowany projekt Informacje/dane z fazy 2 zostają wprowadzone do platformy informatycznej BESLUTNINGSHJÆLPER i pierwszy projekt jest gotowy. Centrum Wspólnego Podejmowanie Decyzji zapewni wsparcie i informacje zwrotne.

Test użytkownika - 2. przygotowany projekt. Przeprowadzany jest test użytkownika, obejmujący indywidualne wywiady z 3-4 pacjentami i 3-4 lekarzami. W przypadku pacjentów zastosowany zostanie częściowo ustrukturyzowany przewodnik dotyczący wywiadu, oparty na pozycjach Skali Przygotowania do Podejmowania Decyzji. Podobnie przygotowany zostanie przewodnik dla klinicystów. Na podstawie ustaleń z rozmów kwalifikacyjnych i testów użyteczności, pomocnik decyzyjny zostanie udoskonalony, a zmiany zostaną wprowadzone do platformy informatycznej.

Okres próbny - 3. przygotowany projekt Wersja ostateczna zostaje wydrukowana i nastąpi okres próbny trwający około 12 tygodni. Jeśli nie są wymagane żadne dalsze dostosowania, PtDA jest gotowe do wdrożenia.

Badanie 2 – Ocena PtDA Hipoteza: Wdrożenie PtDA spowoduje zwiększenie zaangażowania pacjentów wśród chorych na czerniaka kwalifikujących się do immunoterapii uzupełniającej. Ponadto pacjenci będą mniej żałować decyzji. Ponadto konsultacje w przychodni staną się bardziej jednolite i spójne.

Cele: Zbadanie 1) poziomu zaangażowania pacjentów i 2) żalu związanego z decyzją wśród pacjentów z czerniakiem otrzymujących terapię uzupełniającą przed i po wdrożeniu PtDA. Ponadto 3) sprawdzić, czy konsultacje stały się bardziej jednolite i spójne.

Metody: Ponieważ celem było zbadanie poziomu zaangażowania pacjentów, żalu związanego z decyzją oraz jednolitości i spójności konsultacji przed i po wdrożeniu PtDA, zdecydowano się zastosować model badania pre-post. Chociaż projekt ten nie uwzględnia innych czynników, które mogą zmienić się w trakcie badania, może sugerować, czy interwencja ma wpływ na wynik. Do oceny wpływu PtDA zostanie zastosowana metoda mieszana, wykorzystująca zarówno dane ilościowe i Skalę żalu po decyzji), jak i dane jakościowe (wywiady indywidualne i wywiady grupowe). Wybierany jest projekt zbieżny, w którym dane z ankiet i wywiadów są gromadzone równolegle w tym samym okresie. Zostanie to opisane bardziej szczegółowo dla każdego z trzech celów poniżej.

- Poziom zaangażowania pacjentów Dane jakościowe: Poziom zaangażowania pacjentów zostanie zbadany przy zastosowaniu podejścia jakościowego, poprzez przeprowadzenie wywiadów z kwalifikującymi się pacjentami przed i po wdrożeniu. Ze względu na eksploracyjny charakter badania nie można z góry określić wielkości próby, ale celem jest włączenie 10–15 pacjentów do wywiadu przed i po wywiadzie, w zależności od tego, kiedy osiągnięto nasycenie danymi. Wybrana zostanie celowa próba pacjentów, aby zapewnić maksymalne zróżnicowanie pod względem płci, wieku i wyboru leczenia. Częściowo ustrukturyzowany przewodnik po rozmowie kwalifikacyjnej zostanie opracowany w taki sposób, aby interakcja była jak najbardziej płynna, a wywiady będą prowadzone przez tego samego ankietera, aby zapewnić jednolitość. Członkowie grupy projektowej będą uczestniczyć w kodowaniu i analizie wywiadów. Do analizy zostanie wykorzystana teoria sześciu kroków Brauna i Clarke'a.

Dane ilościowe:

Dane jakościowe: Zostaną przeprowadzone wywiady grupowe z lekarzami biorącymi udział w konsultacjach ambulatoryjnych przed i po wdrożeniu, aby wyjaśnić, czy konsultacje stały się bardziej jednolite i spójne po włączeniu PtDA. Ze względu na ograniczoną liczbę lekarzy i pielęgniarek opiekujących się/leczących populację pacjentów, możliwe będzie przeprowadzenie jedynie dwóch wywiadów grupowych przed i po badaniu. W każdym wywiadzie weźmie udział około 5–6 lekarzy. Podobnie jak w przypadku rozmów indywidualnych, zostanie przygotowany przewodnik po rozmowie kwalifikacyjnej, a rozmowy zostaną przeprowadzone w sposób częściowo ustrukturyzowany. To samo podejście do analizy treści zostanie zastosowane w przypadku wywiadu grupowego, jak opisano powyżej.

Dane ilościowe: Planuje się zmierzyć czas poświęcony na indywidualne konsultacje, aby ustalić, czy czasochłonność różni się w obu grupach, tj. czy długość konsultacji była bardziej jednolita po wdrożeniu.

- Żałowanie decyzji Dane ilościowe: Pacjenci, którzy nie byli narażeni na SDM (przed wdrożeniem) oraz pacjenci, którzy byli narażeni (po wdrożeniu) zostaną poproszeni o wypełnienie Skali Żalu Decyzji (DRS). DRS to kwestionariusz mierzący cierpienie i wyrzuty sumienia po podjęciu decyzji dotyczącej opieki zdrowotnej. Skala składa się z 5 pytań. Wyniki są przeliczane na skalę 0-100 zgodnie z instrukcją obsługi. Wynik 0 oznacza brak żalu; wynik 100 oznacza duży żal.

Statystyka:

Główny wynik: DRS (skala 0-100, 20 kroków), średnia przed/po porównana metodą regresji liniowej z błędami standardowymi metodą bootstrap (w celu uwzględnienia nienormalności wyników). Analiza wtórna: Testowano za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Wyniki wtórne: DRS powyżej wartości odcięcia dla odpowiednio łagodnego (5–25) żalu umiarkowanego/silnego (≥ 30): porównanie za pomocą regresji logistycznej.

Analiza uzupełniająca: W analizach uzupełniających powyższe regresje zostaną dostosowane do cech pacjenta, które mogły ulec zmianie pomiędzy okresem przed i po.

Przykładowe obliczenia wielkości:

Współpracownicy Badanie wspiera kierownik oddziału oddziału onkologii szpitala uniwersyteckiego w Odense. Dwóch przedstawicieli pacjentów oraz zespół (lekarze i pielęgniarki) odpowiedzialny za leczenie odegrają zasadniczą rolę w opracowaniu PtDA, aby zapewnić uwzględnienie wszystkich aspektów. Ponadto badanie zostanie przeprowadzone we współpracy z „Centrum Wspólnego Podejmowania Decyzji”. Wreszcie, w marcu tego roku, przekrojową ankietę zawierającą różne kwestionariusze wysłano do 427 pacjentów z czerniakiem w całej Danii. Skala żalu decyzyjnego (DRS) jest jednym z kwestionariuszy badania i dzięki temu zostanie wyjaśnione, czy pacjenci, którzy otrzymali leczenie uzupełniające w latach 2019 i 2020, żałowali decyzji. Wyniki będą pomocne jako dane historyczne dla naszego projektu.

Perspektywy Badania będą prowadzone na Oddziale Onkologii OUH, ale projekt jest bardzo istotny dla wszystkich pacjentów z czerniakiem w Danii. Oczekuje się, że zmieni to sposób przeprowadzania konsultacji ambulatoryjnych, umożliwiając pacjentom uczestnictwo w ważnych decyzjach dotyczących ich leczenia i opieki. Obecnie nie jest dobrze poznane, w jaki sposób pacjenci kwalifikujący się do immunoterapii uzupełniającej podejmują decyzję o wyrażeniu zgody na leczenie lub jego odmowie. Oczekuje się, że PtDA dla pacjentów z czerniakiem otrzymujących immunoterapię w leczeniu uzupełniającym będzie mogła być stosowana w całym kraju i służyć jako przykład dla innych badaczy/kliników, którzy chcą zaprojektować podobne narzędzie dla innych populacji pacjentów otrzymujących immunoterapię. Co więcej, ponieważ badacze mają także na celu ocenę narzędzia poprzez porównanie poziomu zaangażowania pacjentów przed i po wdrożeniu „Asystenta decyzji”, wyjaśnione zostanie, czy zaprojektowane narzędzie coś zmieni.