Delt beslutningstaking hos melanompasienter som mottar adjuvant terapi

Malignt melanom Over hele verden fortsetter forekomsten av melanom i huden å øke. Kutant melanom er den mest dødelige hudkreften i verden. I tråd med den globale trenden har også antallet dansker som får diagnosen malignt melanom økt betydelig de siste 50 årene. I Danmark får omtrent 400 personer diagnosen metastatisk sykdom hvert år. Selv om flere får diagnosen melanom, har det kun vært en liten økning i antall personer som dør av sykdommen. Dette skyldes først og fremst forbedrede behandlingsformer. Utviklingen av immunterapi og målrettet terapi har vært de viktigste gjennombruddene innen melanombehandling. I det siste tiåret har immunkontrollpunkthemmere (CPI) forbedret overlevelsen betydelig for pasienter med metastatisk melanom. Imidlertid kan de immunrelaterte bivirkningene (irAE) som pasienter kan oppleve, være alvorlige og potensielt livstruende.

Adjuvant terapi Når det gjelder behandling av malignt melanom, er det ikke bare i metastaserende omgivelser at behandlingsalternativene har forbedret sykdomskontrollen. Scenen har også endret seg når det gjelder adjuvant behandling hvor også KPI spiller en stadig viktigere rolle. Inntil nylig var standarden for omsorg etter fullstendig resekert stadium III melanom aktiv overvåking. Ved stadium III melanom har kreften spredt seg fra hudcellene til lymfeknutene, noe som betyr at disse pasientene anses å ha høy risiko for tilbakefall; en del av dem vil på et tidspunkt oppleve tilbakefall med metastatisk sykdom. Følgelig har flere medikamenter for å forhindre tilbakefall etter operasjon blitt testet ved melanom gjennom årene, men inntil nylig hadde ingen vist seg effektive. Det første stoffet som endret dette var CPI, Ipilimumab. Hos 951 pasienter med resekert melanom med høy risiko for residivstadium (IIIa, IIIb eller IIIc sykdom), ble effektiviteten av Ipilimumab som adjuvant terapi testet. Den residivfrie overlevelsen ble signifikant forbedret til fordel for pasientene som hadde fått Ipilimumab sammenlignet med placebo. 5-års rate av residivfri overlevelse var 41 % i ipilimumab-gruppen, sammenlignet med 30 % i placebogruppen. Imidlertid opplevde mer enn halvparten av pasientene alvorlige irAE. Ipilimumab ble aldri godkjent som standard adjuvant behandling i Danmark på grunn av høy risiko for alvorlige irAE. I desember 2018 ble imidlertid to andre CPI-er, Nivolumab og Pembrolizumab, godkjent som adjuvant behandling (for stadium IIIa, IIIb eller IIIc reseksjonert sykdom). Nivolumab har vist seg å øke gjentaksfri overlevelse sammenlignet med ipilimumab. 4-års residivfri overlevelse var 52 % i Nivolumab-gruppen og 41 % i ipilimumab-gruppen. I tillegg opplever bare rundt 14 % av pasientene som får monoterapi med Nivolumab en grad 3 eller 4 bivirkninger (AE). Lignende resultater ble funnet i en annen studie som undersøkte CPI, anti-PD1 antistoff, Pembrolizumab. Den totale risikoen for tilbakefall ble redusert med omtrent 40 % på tvers av stadier som et resultat av adjuvant behandling med Pembrolizumab etter 3 år [12]. Til tross for gevinsten i residivfri overlevelse, er det ikke alltid en best/riktig avgjørelse angående adjuvant behandling. I det følgende vil fordeler og ulemper for å starte adjuvant behandling bli beskrevet mer detaljert, og illustrerer det iboende dilemmaet mellom klinisk nytte og irAE.

Utfordringene ved adjuvant terapi – å behandle eller ikke å behandle Det er prognostisk heterogenitet innenfor gruppen av stadium III melanompasienter. Risikoen for å oppleve tilbakefall varierer avhengig av om en pasient er diagnostisert med stadium IIIA sykdom eller stadium IIIC sykdom (AJCC 7th Edition). Dermed har noen pasienter lav risiko for residiv (stadium IIIA), mens andre har større risiko (stadium IIIC) etter fullstendig reseksjon.

Pasienter med stadium IIIC har også mer å tjene i et prognostisk perspektiv enn pasienter med stadium IIIA sykdom dersom de får adjuvant behandling. Selv om alle pasienter med stadium III sykdom er kvalifisert for adjuvant behandling, er beslutningen om å starte behandling ikke uproblematisk. Videre vil sannsynligvis antallet melanompasienter som er kandidater for adjuvant behandling øke i fremtiden. Randomiserte kontrollerte studier undersøker for tiden om pasienter med stadium IIB/C melanom også kan ha nytte av adjuvant terapi. Argumentet er at disse pasientene har en prognose som ligner på pasienter med stadium IIIB melanom.

I tillegg til at enkelte pasienter anses å ha lav risiko for tilbakefall, er det også spørsmålet om toksisitet. Nesten 80 % av pasientene som får adjuvant immunterapi opplever en form for irAE, og omtrent 14 % av pasientene opplever alvorlige irAE som i noen tilfeller kan være dødelige.

Dessuten kan alvorlig toksisitet påvirke pasientens livskvalitet. O´Reilly et al konkluderer i en artikkel publisert i 2019 at melanompasienter som hadde mottatt immunterapi potensielt har opplevd betydelige irAEs under behandling som resulterer i kroniske tilstander og eksponering for betydelige doser av steroider. Følgelig hadde de signifikant lavere helserelatert livskvalitetsscore om fysisk, sosial og fysisk rollefunksjon og generell helse sammenlignet med friske kontroller. Dessuten, hvis/når pasienter får tilbakefall med metastatisk sykdom, tilbys de ofte behandling med samme legemiddel som de ville ha fått i adjuvant setting, noe som kan støtte argumentet om at noen av pasientene har bedre av å vente. På den annen side foretrekker pasienter selvsagt å ikke få tilbakefall. Dermed er det ikke alltid en åpenbar beste behandling og beslutningen om å behandle eller ikke behandle kan være utfordrende. Det er foreløpig ikke godt forstått hvordan pasienter som er kvalifisert for adjuvant immunterapi bestemmer seg for å akseptere eller ikke akseptere behandling, og nøye vurdering og diskusjon om potensielle risikoer og fordeler må gjennomføres med hver pasient. I tillegg til tilbakefall av sykdom, må leger huske på flere faktorer som pasientens alder, komorbiditet og personlige preferanser.

Pasientinvolvering Siden det er umulig å forutsi hvilke pasienter som vil ha nytte av behandlingen, foreslår internasjonale retningslinjer utviklet for andre pasientpopulasjoner at adjuvant systemisk behandling, spesielt i tilfeller der det er lite å vinne (for eksempel pasienter med stadium IIIA sykdom), bør diskutert med pasienten. Denne anbefalingen om å inkludere pasientene når det gjelder beslutninger om behandling og omsorg er i tråd med den generelle trenden innen helsevesenet. Den danske National Survey of Patient Experiences (LUP) understreker at dimensjonen "pasientinvolvering" er det dårligst rangerte området av alle dimensjoner vurdert av pasientene i undersøkelsen. Videre vedtok Region Syddanmark i 2019 at Shared Decision Making (SDM) skal distribueres på alle sykehus i regionen. Dermed har både politikere og pasientorganisasjoner økt fokus på å involvere pasientene mer engasjement.

Shared Decision Making - en mulig game changer Ifølge Danish Melanoma Group er cirka 100 pasienter kvalifisert for adjuvant behandling årlig ved Onkologisk avdeling, Odense Universitetssykehus. Pasienter og leger møter vanskene beskrevet ovenfor når de skal bestemme hvilke melanompasienter som skal få adjuvant terapi. Noen ganger kan valget virke opplagt fordi pasientene kan ha relativt høy risiko for residiv. I andre situasjoner hvor pasientene har lav risiko for residiv eller komorbiditeter som kan gjøre behandling med immunterapi risikabel, er det mer komplekst. I slike tilfeller kan SDM være nyttig for å støtte denne preferansesensitive avgjørelsen. SDM er definert som "en tilnærming der klinikere og pasienter deler det beste tilgjengelige beviset når de står overfor oppgaven med å ta beslutninger, og hvor pasienter støttes til å vurdere alternativer, for å oppnå informerte preferanser og i å ta behandlingsbeslutninger som er i tråd med disse preferansene". En dansk lungekreftstudie fra 2019 viste at pasienter som hadde vært engasjert i SDM hadde lavere beslutningskonflikt og anger. Videre følte de seg tryggere på beslutningen, og prosessen la til rette for at pasientenes verdier spilte en mer sentral rolle i beslutningsprosessen. En måte å øke nivået av pasientopplevd involvering og gjøre konsultasjonene i poliklinikken mer enhetlige kan være å bruke et pasientbeslutningshjelpemiddel (PtDA) for å støtte felles beslutningstaking. Dersom pasientene opplever at de er en del av beslutningsprosessen, kan det også gi et lavere nivå av beslutningsanger som beskrevet ovenfor.

Pasientbeslutningshjelpemidler I andre land som USA er det utviklet beslutningsstøtteverktøy som inneholder informasjon om hva pasientene trenger å vite om stadium III melanom. Pasientene kan finne informasjon om sykdommen, understadier, adjuvant terapi vs aktiv overvåking, bivirkninger og utfall. Med denne informasjonen i tankene, kan pasientene være i stand til å veie alternativene med sin behandlende onkolog for å komme til den riktige avgjørelsen. Kun noen få beslutningshjelpemidler er utviklet og testet vitenskapelig i dansk sammenheng. Adjuvant terapi som standardbehandling er som nevnt et relativt nytt behandlingstilbud for pasienter med melanom, og ingen oppskrift veileder/beskriver hvordan man kan komme til riktig felles beslutning for den enkelte pasient. En studie utført innen onkologisk omsorg og lungemedisin viser imidlertid hvordan bruken av en pasientbeslutningshjelp (PtDA) forbedret SDM i to forskjellige settinger og bidro til å øke fokuset på pasientens preferanser [25]. Denne studien brukte en generisk mal for pasientbeslutningshjelp, kalt "Decision Helper" utviklet av Center for Shared Decision Making i Region Syddanmark (CFFB). Derfor tilbyr senteret nå en plattform for maler for beslutningshjelp som overholder sertifiserings- og kvalitetskriteriene fastsatt av International Patient Decision Aid Standards (IPDAS). Ved å bruke pålogging har helsepersonell tilgang til plattformen og malen for å bygge pasientbeslutningshjelpemidler (BESLUTNINGSHJÆLPER™) og vil kunne bygge og utvikle PtDAer skreddersydd for deres spesifikke behov. Malen er utviklet basert på IPDAS-kriteriene.

Studie 1 - Utvikling av pasientens beslutningshjelp

Metoder: Siden både pasienter og klinikere er sluttbrukere av PtDA, vil begge gruppene delta i en iterativ prosess for å sikre at pasientbehov prioriteres og at PtDA er relevant, nøyaktig og enkel å bruke. I stedet for bare å se pasientene som en kilde til data, vil de derfor spille en aktiv rolle i designfasen av PtDA. En kvalitativ tilnærming vil bli brukt ved bruk av semistrukturerte intervjuer, som anbefalt i IPDAS-retningslinjer, hvor melanompasienter og klinikere vil identifisere typen og mengden informasjon som trengs for å lage relevant og passende PtDA. Som et supplement til dette vil en annen kvalitativ metode (observasjons) benyttes da en forsker (prosjektlederen) vil observere pasient-kliniker kommunikasjonen (før innføring av PtDA) i en naturlig situasjon for å samle inn data om kommunikasjonen mellom de pasient og kliniker, hvordan samtalen er organisert og nivået på pasientinvolvering.

Fase 1: Utarbeidelse av pasientens beslutningshjelp

• Observasjon ved forsker i poliklinikken - 5 konsultasjoner
• En ekspertgruppe bestående av leger og sykepleiere vil se på PROs og CONs for å motta behandling/ikke å motta behandling
• Intervjuer med melanompasienter, som allerede har bestemt seg for om de skal få behandling eller ikke, om deres synspunkter og preferanser og hva de ser på som fordeler og ulemper. En intervjuguide vil bli utarbeidet for å sikre enhetlighet og alle aspekter er dekket. Tre pasienter som har akseptert behandling og tre pasienter som har takket nei vil bli inkludert.

Fase 2: Utforming av pasientbeslutningshjelpen

PtDA vil bli utarbeidet etter synspunkter og preferanser fra pasienter og klinikere med følgende innhold:

• Innledning: Det må være klart for pasientene at en PtDA brukes i konsultasjonen for at pasienten og klinikeren sammen skal kunne ta en beslutning
• Valgene må være klare for pasienten (observasjon eller behandling)
• Fokuser på pasientens preferanser – det som betyr noe for pasienten

• Beskrivelse av de forskjellige valgene ved hjelp av 4 kort som beskriver:

  • Fordeler og ulemper/risikoer og fordeler
  • Pasienthistorier (pasienter som allerede har tatt valget, se fase 1)
  • Statistikk (risiko for tilbakefall)
  • Tidslinje (Beskrivelse av banen for begge valgene (behandling eller observasjon).

Data lagt inn i IT-plattform 1. Utkast utarbeidet Informasjon/data fra fase 2 legges inn i IT-plattformen BESLUTNINGSHJÆLPER og første utkast er klart. Senteret for delt beslutningstaking vil gi støtte og tilbakemelding.

Brukertest - 2. utkast utarbeidet Det gjennomføres brukertest, inkludert individuelle intervjuer med 3-4 pasienter og 3-4 klinikere. For pasientene vil det bli brukt en semistrukturert intervjuguide som tar utgangspunkt i punktene fra Forberedelse til beslutningsskala. På samme måte vil det bli utarbeidet en veiledning for klinikere. Basert på funnene fra intervjuene og brukervennlighetstestingen skal beslutningshjelperen finpusses, og endringer legges inn i IT-plattformen.

Prøveperiode - 3. utkast utarbeidet Den endelige versjonen skrives ut og en prøveperiode på ca. 12 uker vil finne sted. Hvis ingen ytterligere justeringer er nødvendig, er PtDA klar for implementering.

Studie 2 - Evaluering av PtDA-hypotesen: Implementeringen av PtDA vil resultere i et økt nivå av pasientinvolvering blant melanompasienter som er kvalifisert for adjuvant immunterapi. I tillegg vil pasientene oppleve mindre beslutningsangst. Dessuten vil konsultasjonene i poliklinikken bli mer enhetlige og konsekvente.

Mål: Å undersøke 1) nivået av pasientinvolvering og 2) beslutningsangst blant melanompasienter som får adjuvant terapi før og etter implementering av PtDA. I tillegg 3) å undersøke om konsultasjonene blir mer enhetlige og konsistente.

Metoder: Siden målet var å undersøke nivået av pasientinvolvering, beslutningsbeklagelse, og enhetligheten og konsistensen av konsultasjoner før og etter implementeringen av PtDA, har det blitt besluttet å bruke et pre-post studie design. Selv om dette designet ikke tar hensyn til andre faktorer som kan endre seg i løpet av studien, kan det være i stand til å foreslå om resultatet påvirkes av intervensjonen. En blandet metodetilnærming vil bli brukt for å evaluere effekten av PtDA, ved å bruke både kvantitative data og Decision Regret Scale) og kvalitative data (individuelle intervjuer og fokusgruppeintervjuer.) Det velges et konvergent design, der undersøkelsesdata og intervjudata samles inn parallelt over samme periode. Dette vil bli beskrevet mer detaljert for hvert av de tre målene i det følgende.

- Nivå på pasientinvolvering Kvalitative data: Nivået på pasientinvolvering vil bli undersøkt ved hjelp av en kvalitativ tilnærming, ved å gjennomføre intervjuer med kvalifiserte pasienter før og etter implementering. På grunn av studiens eksplorative karakter kan ikke prøvestørrelsen bestemmes på forhånd, men målet er å inkludere 10-15 pasienter for både før- og etterintervjuer avhengig av når datametning er nådd. Et målrettet utvalg av pasienter vil bli valgt ut for å sikre maksimal variasjon i kjønn, alder og behandlingsvalg. En semistrukturert intervjuguide vil bli utformet for å gjøre interaksjonen så smidig som mulig, og intervjuene vil gjennomføres av samme intervjuer for å sikre enhetlighet. Medlemmer av prosjektgruppen vil delta i kodingen og analysen av intervjuene. Braun og Clarke sekstrinnsteori vil bli brukt til analyse.

Kvantitativ data:

Kvalitative data: Det vil bli gjennomført fokusgruppeintervjuer med klinikere som deltar i polikliniske konsultasjoner før og etter implementering for å belyse om konsultasjonene har blitt mer enhetlige og konsistente etter inkludering av PtDA. På grunn av begrenset antall leger og sykepleiere som ivaretar/behandler pasientpopulasjonen, vil det kun være mulig å gjennomføre to fokusgruppeintervjuer før og etter. Intervjuene vil bestå av cirka 5-6 klinikere hver. Som ved de individuelle intervjuene vil det utarbeides en intervjuguide og intervjuene gjennomføres på en semistrukturert måte. Den samme innholdsanalysetilnærmingen vil bli brukt på gruppeintervjuet som beskrevet ovenfor.

Kvantitative data: Planen er å måle tidsbruken på den enkelte konsultasjonen for å belyse om tidsforbruket er forskjellig mellom de to gruppene, dvs. om lengden på konsultasjonene har vært mer enhetlig etter gjennomføring.

- Beslutningsbeklagelse Kvantitative data: Pasienter som ikke har blitt eksponert for SDM (pre-implementering) og pasienter som har blitt eksponert (post-implementering) vil bli bedt om å fullføre Decision Regret Scale (DRS). DRS er et spørreskjema som måler nød og anger etter en helsetjenesteavgjørelse. Skalaen består av 5 spørsmål. Poengsummene konverteres til en skala fra 0-100 etter bruksanvisningen. En poengsum på 0 betyr ingen anger; en score på 100 betyr høy anger.

Statistikk:

Primært utfall: DRS (0-100 skala, 20 trinn), gjennomsnitt før/etter sammenlignet med lineær regresjon med bootstrapped standardfeil (For å ta hensyn til ikke-normalitet av skårer). Sekundæranalyse: Testet med Wilcoxon rank-sum test Sekundære utfall: DRS over cutoffs for henholdsvis mild (5-25), moderat/sterk angrer (≥ 30): Sammenlignet med logistisk regresjon.

Supplerende analyse: I tilleggsanalyser ovenfor vil regresjoner bli justert for pasientkarakteristikker, som kan ha endret seg mellom før- og etterperioden.

Eksempelstørrelsesberegninger:

Samarbeidspartnere Studien er støttet av avdelingsleder ved Onkologisk avdeling ved Odense Universitetssykehus. To pasientrepresentanter og teamet (leger og sykepleiere) som er ansvarlig for behandlingen vil spille en viktig rolle i å utvikle PtDA for å sikre at alle aspekter er dekket. Videre skal studien gjennomføres i samarbeid med «Senter for delt beslutningstaking». Til slutt ble det sendt ut en tverrsnittsundersøkelse, inkludert ulike spørreskjemaer, til 427 melanompasienter over hele Danmark i mars i år. Decision Regret Scale (DRS) er et av spørreskjemaene i undersøkelsen og det vil følgelig bli belyst om pasientene som har mottatt adjuvant behandling i 2019 og 2020 har hatt noen beslutningsbeklagelse. Resultatene vil være nyttige som historisk bakgrunnsdata for prosjektet vårt.

Perspektiver Studiene vil være basert på Onkologisk avdeling, OUH, men prosjektet er høyaktuelt for alle melanompasienter i Danmark. Det forventes å endre hvordan polikliniske konsultasjoner foregår, slik at pasientene kan delta i viktige beslutninger om deres behandling og omsorg. Det er foreløpig ikke godt forstått hvordan pasienter som er kvalifisert for adjuvant immunterapi bestemmer seg for å akseptere eller ikke akseptere behandling. Det forventes at PtDA for melanompasienter som mottar immunterapi i adjuvant setting kan brukes landsdekkende og tjene som eksempel for andre forskere/klinikere som ønsker å designe et lignende verktøy for andre pasientpopulasjoner som mottar immunterapi. Dessuten, fordi forskerne også tar sikte på å evaluere verktøyet ved å sammenligne nivået av pasientinvolvering før og etter implementering av «Beslutningshjelperen», vil det bli belyst om det utformede verktøyet gjør en forskjell.