補助療法を受ける黒色腫患者における意思決定の共有

悪性黒色腫 世界中で、皮膚の黒色腫の発生率は増加し続けています。 皮膚黒色腫は、世界中で最も致死性の高い皮膚がんです。 世界的な傾向と一致して、悪性黒色腫と診断されるデンマーク人の数も過去 50 年間に大幅に増加しました。 デンマークでは、毎年約 400 人が転移性疾患と診断されています。 黒色腫と診断される人は増えていますが、この病気で死亡する人の数はわずかに増加しているだけです。 これは主に治療法の改善によるものです。 免疫療法と標的療法の開発は、黒色腫治療における最も重要な進歩です。 過去 10 年間、免疫チェックポイント阻害剤 (CPI) により、転移性黒色腫患者の生存率が大幅に改善されました。 ただし、患者が経験する可能性のある免疫関連有害事象 (irAE) は重篤で、生命を脅かす可能性があります。

補助療法 悪性黒色腫の治療に関して言えば、治療選択肢によって疾患制御が向上しているのは転移性の場合だけではありません。 アジュバント治療に関しても状況は変化しており、CPI もますます重要な役割を果たしています。 最近まで、ステージ III の黒色腫を完全切除した後の標準治療は積極的な監視でした。 ステージ III の黒色腫では、がんが皮膚細胞からリンパ節まで広がっています。これは、これらの患者は再発のリスクが高いと考えられることを意味します。彼らの一部は、ある時点で転移性疾患の再発を経験します。 その結果、手術後の再発を予防するためのいくつかの薬が長年にわたり黒色腫で試験されてきましたが、最近まで有効性が証明された薬はありませんでした。 これを変える最初の薬はCPIであるイピリムマブでした。 再発リスクの高い段階（IIIa、IIIb、または IIIc 疾患）にある切除黒色腫患者 951 人を対象に、補助療法としてのイピリムマブの有効性が試験されました。 無再発生存期間は、プラセボと比較して、イピリムマブを投与された患者で有意に改善されました。 5年無再発生存率はイピリムマブ群で41%であったのに対し、プラセボ群では30%でした。 しかし、患者の半数以上が重度のirAEを経験した。 イピリムマブは、重篤な irAE のリスクが高いため、デンマークでは標準的な補助治療として承認されませんでした。 しかし、2018年12月に、他の2つのCPI、ニボルマブとペンブロリズマブが補助療法（IIIa期、IIIb期、またはIIIc期の切除疾患に対する）として承認された。 ニボルマブはイピリムマブと比較して無再発生存期間を延長することが証明されています。 4年無再発生存率はニボルマブ群で52%、イピリムマブ群で41%でした。 さらに、ニボルマブの単独療法を受けた患者のうち、グレード 3 または 4 の有害事象 (AE) を経験するのはわずか約 14% です。 CPI、抗PD1抗体、ペンブロリズマブを調査した別の研究でも同様の結果が見られました。 3 年後のペムブロリズマブによる補助療法の結果、再発の全体的なリスクはステージ全体で約 40% 減少しました [12]。 無再発生存率が向上したにもかかわらず、術後補助療法に関して常に最善/正しい決定ができ​​るとは限りません。 以下では、臨床的利益とirAEの間に固有のジレンマを例証しながら、アジュバント治療を開始することの長所と短所をより詳細に説明する。

術後補助療法の課題 - 治療するか治療しないか ステージ III 黒色腫患者のグループ内では予後が不均一です。 再発のリスクは、患者がステージ IIIA 疾患と診断されるか、ステージ IIIC 疾患と診断されるかによって異なります (AJCC 第 7 版)。 したがって、一部の患者は再発リスクが低く（IIIA 期）、完全切除後の再発リスクがより高い患者もいます（IIIC 期）。

また、ステージ IIIC の患者は、術後補助治療を受けた場合、ステージ IIIA の患者よりも予後の観点から得るものが多くなります。 ステージ III の患者はすべて補助療法の対象ですが、治療開始の決定に問題がないわけではありません。 さらに、術後補助療法の候補となる黒色腫患者の数は将来的に増加する可能性があります。 ランダム化比較試験では、ステージ IIB/C の黒色腫患者も補助療法から恩恵を受けることができるかどうかを現在調査中です。 議論は、これらの患者の予後はステージ IIIB の黒色腫患者と同様であるということです。

一部の患者は再発リスクが低いと考えられているという事実に加えて、毒性の問題もあります。 術後補助免疫療法を受ける患者のほぼ 80% が何らかの irAE を経験し、患者の約 14% が場合によっては死に至る重篤な irAE を経験します。

さらに、重度の毒性は患者の生活の質に影響を与える可能性があります。 O´Reillyらは、2019年に発表された論文で、免疫療法を受けた黒色腫患者は治療中に重大なirAEを経験する可能性があり、その結果慢性疾患を引き起こし、大量のステロイドに曝露される可能性があると結論付けている。 したがって、彼らは健康な対照者と比較して、身体的、社会的、身体的役割の機能と一般的な健康に関する健康関連の生活の質のスコアが有意に低かった。 さらに、患者が転移性疾患を再発した場合、補助療法の場合と同じ薬剤による治療が提供されることが多く、これは一部の患者は待ったほうが良いという議論を裏付ける可能性がある。 一方で、患者さんは当然再発したくないと考えています。 したがって、明らかな最善の治療法が常に存在するとは限らず、治療するか治療しないかの決定は困難な場合があります。 補助免疫療法の対象となる患者が治療を受け入れるか受け入れないかをどのように決定するのかは現時点では十分に理解されていないため、潜在的なリスクと利点について慎重に検討し、各患者と話し合う必要があります。 病気の再発に加えて、医師は患者の年齢、併存疾患、個人の好みなどのいくつかの要因を念頭に置く必要があります。

患者の関与 どの患者が治療から恩恵を受けるかを予測することは不可能であるため、他の患者集団向けに開発された国際ガイドラインでは、特に利益がほとんどない場合（たとえば、IIIA 期疾患の患者）には補助的な全身治療を行うべきであると示唆されています。患者と話し合いました。 治療やケアに関する決定に患者も参加するというこの推奨は、医療制度内の一般的な傾向と一致しています。 デンマーク全国患者体験調査（LUP）は、「患者の関与」という側面が、調査で患者が評価したすべての側面の中で最も評価が低い領域であることを強調しています。 さらに、デンマーク南部地域は 2019 年に、地域内のすべての病院に共有意思決定 (SDM) を導入することを決定しました。 したがって、政治家も患者団体も、患者の関与をさらに高めることに重点を置いています。

意思決定の共有 - 状況を一変させる可能性 デンマーク黒色腫グループによると、オーデンセ大学病院腫瘍科では毎年約 100 人の患者が術後補助療法を受けることができます。 どの黒色腫患者に補助療法を受けるかを決定しなければならない場合、患者と医師は上記の困難に直面します。 患者の再発リスクが比較的高い可能性があるため、選択が当然のように思える場合もあります。 患者の再発や合併症のリスクが低く、免疫療法による治療が危険になる可能性がある他の状況では、状況はより複雑になります。 このような場合、SDM は、この好みに応じた決定をサポートするのに役立つ可能性があります。 SDMは、「意思決定という課題に直面したときに臨床医と患者が利用可能な最良の証拠を共有し、患者が選択肢を検討し、十分な情報に基づいた好みを達成し、これらの好みに沿った治療決定を下せるようにサポートするアプローチ」と定義されています。 2019年のデンマークの肺がん研究では、SDMに取り組んでいた患者は意思決定の葛藤や後悔が少ないことが示されました。 さらに、彼らはその決定に対してより自信を持ち、そのプロセスにより患者の価値観が意思決定においてより中心的な役割を果たすことが促進されました。 患者が認識する関与のレベルを高め、外来診療所での診察をより均一にする 1 つの方法は、共有の意思決定をサポートするために患者意思決定補助 (PtDA) を使用することかもしれません。 患者が自分も意思決定プロセスの一部であると経験すれば、上で説明したような意思決定の後悔のレベルが低くなる可能性もあります。

患者の意思決定支援 米国などの他の国では、ステージ III の黒色腫について患者が知っておくべきことに関する情報を含む意思決定支援ツールが開発されています。 患者は、病気、サブステージ、補助療法と積極的監視、副作用、転帰に関する情報を見つけることができます。 この情報を念頭に置いて、患者は担当の腫瘍医と選択肢を比較検討して、正しい決定を下すことができるかもしれません。 デンマークの状況で科学的に開発およびテストされた意思決定支援ツールはほんのわずかです。 前述したように、標準治療としての補助療法は、黒色腫患者にとって比較的新しい治療選択肢であり、個々の患者にとって適切な共有決定に至る方法を説明したレシピガイドはありません。 しかし、腫瘍学ケアと呼吸器医学で行われた研究では、患者意思決定支援ツール (PtDA) の使用が 2 つの異なる状況でどのように SDM を強化し、患者の好みへの注目を高めるのに役立ったかを実証しています [25]。 この研究では、南部デンマーク地域共有意思決定センター (CFFB) が開発した「意思決定ヘルパー」と呼ばれる一般的な患者意思決定支援テンプレートを使用しました。 そのため、同センターは現在、国際患者意思決定支援基準 (IPDAS) によって設定された認定および品質基準に準拠した意思決定支援テンプレートのプラットフォームを提供しています。 ログインを利用することで、医療提供者は患者の意思決定支援を構築するためのプラットフォームとテンプレート (BESLUTNINGSHJÆLPER™) にアクセスし、特定のニーズに合わせた PtDA を構築および開発できるようになります。 テンプレートは IPDAS 基準に基づいて開発されています。

研究 1 - 患者の意思決定支援ツールの開発

方法: 患者と臨床医の両方が PtDA のエンドユーザーであるため、両方のグループが反復プロセスに参加して、患者のニーズが優先され、PtDA が関連性があり、正確で、使いやすいものであることを確認します。 したがって、患者を単にデータ源として見るのではなく、PtDA の設計段階で積極的な役割を果たすことになります。 IPDAS ガイドラインで推奨されているように、半構造化面接を使用した定性的アプローチが適用されます。この面接では、黒色腫患者と臨床医が、関連性のある適切な PtDA を作成するために必要な情報の種類と量を特定します。 これを補足するものとして、研究者（プロジェクトマネージャー）が自然な状況で患者と臨床医のコミュニケーション（PtDA導入前）を観察し、患者間のコミュニケーションに関するデータを収集するための別の定性的方法（観察）が使用されます。患者と臨床医、話の構成方法、患者の関与のレベル。

フェーズ 1: 患者の意思決定支援ツールの準備

• 外来での研究者による観察 - 5回の診察
• 医師と看護師からなる専門家グループが、治療を受ける/受けない場合の賛否両論を検討します。
• すでに治療を受けるかどうかを決定している黒色腫患者に、彼らの見解や好み、長所と短所についてインタビューします。 統一性を確保し、あらゆる側面を網羅するために面接ガイドが作成されます。 治療を受け入れた 3 人の患者と拒否した 3 人の患者が含まれます。

フェーズ 2: 患者の意思決定支援の設計

PtDA は、患者および臨床医の意見と好みに従って、次の内容で作成されます。

• はじめに: 患者と臨床医が一緒に決定を下すために、PtDA が診察に使用されることを患者に明確にする必要があります。
• 選択は患者にとって明確でなければなりません（観察または治療）
• 患者の好みに焦点を当てる - 患者にとって何が重要なのか

• 4 枚のカードを使用したさまざまな選択肢の説明:

  • 長所と短所/リスクと利点
  • 患者の体験談 (すでに選択を行っている患者、フェーズ 1 を参照)
  • 統計（再発のリスク）
  • タイムライン (両方の選択 (治療または観察) の軌跡の説明。

データが IT プラットフォームに入力される 1. ドラフトが準備される フェーズ 2 からの情報/データが IT プラットフォーム BESLUTNINGSHJÆLPER に入力され、最初のドラフトが準備されます。 共有意思決定センターはサポートとフィードバックを提供します。

ユーザー テスト - 2. 草稿の準備 ユーザー テストは、3 ～ 4 人の患者と 3 ～ 4 人の臨床医との個別面接を含めて実行されます。 患者に対しては、意思決定尺度の準備の項目に基づいた半構造化面接ガイドが使用されます。 同様に、臨床医向けのガイドも作成されます。 インタビューとユーザビリティテストの結果に基づいて、意思決定ヘルパーが改良され、IT プラットフォームに変更が加えられます。

試用期間 - 3. ドラフトの準備 最終バージョンが印刷され、約 12 週間の試用期間が発生します。 それ以上の調整が必要ない場合は、PtDA を実装する準備が整います。

研究 2 - PtDA 仮説の評価: PtDA の導入により、補助免疫療法の対象となる黒色腫患者の患者関与レベルが増加します。 さらに、患者が決断を後悔することも少なくなります。 また、外来診療の均一化・一貫性も向上します。

目的: PtDA の実施前後で補助療法を受けている黒色腫患者の 1) 患者関与のレベルと 2) 決定的後悔を調査すること。 さらに、３）協議がより均一かつ一貫したものとなるかどうかを検討する。

方法: 目的は、PtDA の実施前後の患者の関与のレベル、決定の後悔、および相談の均一性と一貫性を調査することであったため、事前事後研究デザインを使用することが決定されました。 この設計では、研究中に変化する可能性のある他の要因は考慮されていませんが、結果が介入によって影響を受けるかどうかを示唆できる可能性があります。 PtDA の効果を評価するには、定量的データと意思決定後悔尺度) と定性的データ (個人インタビューとフォーカス グループ インタビュー) の両方を使用した混合方法アプローチが使用されます。 調査データとインタビューデータが同じ期間に並行して収集される収束設計が選択されます。 これについては、以下で 3 つの目的ごとに詳しく説明します。

・患者関与度 定性的データ：対象患者への実施前後の聞き取り調査により、定性的アプローチにより患者関与度を検討する。 研究の探索的性質のため、サンプルサイズを事前に決定することはできませんが、データがいつ飽和状態に達するかに応じて、事前インタビューと事後インタビューの両方で 10 ～ 15 人の患者を含めることを目標としています。 性別、年齢、治療法の選択におけるばらつきを最大限にするために、目的を持った患者サンプルが選択されます。 半構造化された面接ガイドは、対話が可能な限りスムーズになるように設計されており、面接は均一性を確保するために同じ面接官によって実行されます。 プロジェクト グループのメンバーは、インタビューのコーディングと分析に参加します。 分析にはブラウンとクラークの 6 ステップ理論が使用されます。

定量的データ：

定性的データ: PtDA の導入後に外来診療がより均一かつ一貫したものになったかどうかを明らかにするために、外来診療に参加する臨床医に対して導入前後でフォーカス グループ インタビューが実施されます。 患者集団のケア/治療に当たる医師と看護師の数は限られているため、フォーカス グループ インタビューは前後 2 回しか実施できません。 面接はそれぞれ約 5 ～ 6 人の臨床医で構成されます。 個人面接と同様に面接ガイドを作成し、半構造化して面接を実施します。 上で説明したのと同じ内容分析アプローチがグループインタビューに適用されます。

定量的データ: 計画では、個別の相談に費やされた時間を測定して、2 つのグループ間で消費時間が異なるかどうか、つまり、相談の長さが実施後により均一になったかどうかを明らかにする予定です。

- 意思決定後悔の定量的データ: SDM に曝露されていない患者 (実施前) と曝露された患者 (実施後) は、意思決定後悔スケール (DRS) に記入するよう求められます。 DRS は、医療上の決定後の苦痛と自責の念を測定するアンケートです。 スケールは 5 つの質問で構成されます。 スコアはユーザーマニュアルに従って 0 ～ 100 のスケールに変換されます。 スコア 0 は後悔がないことを意味します。スコア 100 は、非常に後悔していることを意味します。

統計：

主な結果: DRS (0-100 スケール、20 ステップ)、ブートストラップ標準誤差を使用した線形回帰によって比較された前後の平均 (スコアの非正規性を考慮するため)。 二次分析: ウィルコクソン順位和検定でテスト二次結果: それぞれ軽度 (5-25)、中等度/強い後悔 (≥ 30) のカットオフを上回る DRS: ロジスティック回帰によって比較。

補足分析: 上記の補足分析では、期間の前後で変化した可能性のある患者の特徴に合わせて回帰が調整されます。

サンプルサイズの計算:

協力者 この研究は、オーデンセ大学病院腫瘍科の部長によって支援されています。 2 人の患者代表と治療を担当するチーム (医師と看護師) が、すべての側面を確実にカバーするための PtDA の作成において重要な役割を果たします。 なお、研究は「共有意思決定センター」と連携して実施されます。 最後に、今年 3 月にデンマーク全土の黒色腫患者 427 人を対象に、さまざまなアンケートを含む横断調査が行われました。 意思決定後悔スケール（DRS）は調査の質問項目の1つであり、これに応じて、2019年と2020年に術後補助療法を受けた患者が意思決定を後悔したかどうかが明らかになります。 結果は、プロジェクトの歴史的背景データとして役立ちます。

展望 この研究はOUHの腫瘍学部に基づいて行われますが、このプロジェクトはデンマークのすべての黒色腫患者にとって非常に関連性の高いものです。 これにより外来診療のあり方が変わり、患者が治療やケアに関する重要な意思決定に参加できるようになることが期待されている。 アジュバント免疫療法の対象となる患者が治療を受け入れるか受け入れないかをどのように決定するかは、現時点では十分に理解されていません。 アジュバント環境で免疫療法を受けている黒色腫患者のための PtDA は全国的に使用でき、免疫療法を受けている他の患者集団向けに同様のツールを設計したいと考えている他の研究者/臨床医にとっての例として役立つことが期待されます。 さらに研究者らは、「意思決定ヘルパー」の導入前後で患者の関与度を比較することでツールを評価することも目指しているため、設計したツールが違いを生むかどうかも明らかになるだろう。