Delat beslutsfattande hos melanompatienter som får adjuvant terapi

Malignt melanom Över hela världen fortsätter förekomsten av melanom i huden att öka. Hudmelanom är den mest dödliga hudcancern i världen. I linje med den globala trenden har även antalet danskar som får diagnosen malignt melanom ökat markant under de senaste 50 åren. I Danmark diagnostiseras cirka 400 personer med metastaserande sjukdom varje år. Även om fler personer får diagnosen melanom har det bara skett en mindre ökning av antalet personer som dör av sjukdomen. Detta beror främst på förbättrade behandlingsmetoder. Utvecklingen av immunterapi och riktad terapi har varit de viktigaste genombrotten inom melanombehandling. Under det senaste decenniet har immunkontrollpunktshämmare (CPI) förbättrat överlevnaden avsevärt för patienter med metastaserande melanom. Däremot kan de immunrelaterade biverkningar (irAE) som patienter kan uppleva vara allvarliga och potentiellt livshotande.

Adjuvant terapi När det gäller behandling av malignt melanom är det inte bara i metastaser som behandlingsalternativen har förbättrat sjukdomskontrollen. Scenen har också förändrats när det kommer till adjuvant behandling där även KPI spelar en allt viktigare roll. Tills nyligen var standarden för vård efter fullständigt resekerad stadium III melanom aktiv övervakning. I stadium III melanom har cancern spridit sig från hudcellerna till lymfkörtlarna, vilket gör att dessa patienter anses ha en hög risk för återfall; en del av dem kommer någon gång att uppleva ett återfall med metastaserande sjukdom. Följaktligen har flera läkemedel för att förhindra återfall efter operation testats vid melanom under åren, men tills nyligen hade ingen visat sig vara effektiv. Det första läkemedlet som ändrade detta var CPI, Ipilimumab. Hos 951 patienter med resekerat melanom med hög risk för återfallsstadium (IIIa, IIIb eller IIIc sjukdom) testades effektiviteten av Ipilimumab som adjuvant terapi. Den återfallsfria överlevnaden förbättrades signifikant till förmån för de patienter som hade fått Ipilimumab jämfört med placebo. 5-årsfrekvensen av återfallsfri överlevnad var 41 % i ipilimumabgruppen, jämfört med 30 % i placebogruppen. Mer än hälften av patienterna upplevde dock allvarliga irAEs. Ipilimumab godkändes aldrig som en standardadjuvant behandling i Danmark på grund av den höga risken för allvarliga irAE. I december 2018 godkändes dock två andra KPI:er, Nivolumab och Pembrolizumab, som adjuvansbehandling (för steg IIIa, IIIb eller IIIc resekterad sjukdom). Nivolumab har visat sig öka återfallsfri överlevnad jämfört med ipilimumab. 4-års återfallsfri överlevnad var 52 % i Nivolumab-gruppen och 41 % i ipilimumab-gruppen. Dessutom upplever endast cirka 14 % av patienterna som får monoterapi med Nivolumab en grad 3 eller 4 biverkningar (AE). Liknande resultat hittades i en annan studie som undersökte CPI, anti-PD1-antikropp, Pembrolizumab. Den totala risken för återfall minskade med cirka 40 % över stadier som ett resultat av adjuvant behandling med Pembrolizumab efter 3 år [12]. Trots vinsten i återfallsfri överlevnad finns det inte alltid ett bästa/rätt beslut gällande adjuvant behandling. I det följande kommer för- och nackdelarna för att starta adjuvant behandling att beskrivas mer i detalj, vilket illustrerar det inneboende dilemmat mellan klinisk nytta och irAE.

Utmaningarna med adjuvant terapi - att behandla eller inte att behandla Det finns prognostisk heterogenitet inom gruppen av melanompatienter i stadium III. Risken att uppleva ett återfall varierar beroende på om en patient diagnostiseras med sjukdom i stadium IIIA eller sjukdom i stadium IIIC (AJCC 7:e upplagan). Således har vissa patienter en låg risk för återfall (stadium IIIA), medan andra löper större risk (stadium IIIC) efter fullständig resektion.

Patienter med stadium IIIC har också mer att vinna ur ett prognostiskt perspektiv än patienter med stadium IIIA-sjukdom om de får adjuvant behandling. Även om alla patienter med sjukdomsstadium III är berättigade till adjuvant terapi är beslutet att påbörja behandling inte oproblematiskt. Dessutom kommer sannolikt antalet melanompatienter som är kandidater för adjuvant behandling att öka i framtiden. Randomiserade kontrollerade studier undersöker för närvarande om patienter med melanom stadium IIB/C också kan dra nytta av adjuvant terapi. Argumentet är att dessa patienter har en prognos som liknar patienter med stadium IIIB melanom.

Förutom att vissa patienter anses löpa låg risk för återfall, finns det även frågan om toxicitet. Nästan 80 % av patienterna som får adjuvant immunterapi upplever någon form av irAE och cirka 14 % av patienterna upplever allvarliga irAE som i vissa fall kan vara dödliga.

Dessutom kan allvarliga toxiciteter påverka patienternas livskvalitet. O´Reilly et al drar slutsatsen i en artikel publicerad 2019 att melanompatienter som fått immunterapi potentiellt har upplevt signifikanta irAEs under behandling som resulterat i kroniska tillstånd och exponering för betydande doser av steroider. Följaktligen hade de signifikant lägre hälsorelaterade livskvalitetspoäng om fysisk, social och fysisk rollfunktion och allmän hälsa jämfört med friska kontroller. Dessutom, om/när patienter återfaller med metastaserande sjukdom, erbjuds de ofta behandling med samma läkemedel som de skulle ha fått i adjuvansmiljön, vilket kan stödja argumentet att vissa av patienterna har bättre av att vänta. Å andra sidan föredrar patienterna förstås att inte få ett återfall. Det finns alltså inte alltid en självklar bästa behandling och beslutet att behandla eller inte behandla kan vara utmanande. Det är för närvarande inte väl förstått hur patienter som är kvalificerade för adjuvant immunterapi fattar sitt beslut att acceptera eller inte acceptera behandling, och noggrant övervägande och diskussion om de potentiella riskerna och fördelarna måste genomföras med varje patient. Förutom att sjukdomen återkommer måste läkare ha flera faktorer i åtanke, såsom patientens ålder, samsjuklighet och personliga preferenser.

Patientinblandning Eftersom det är omöjligt att förutsäga vilka patienter som kommer att dra nytta av behandlingen, föreslår internationella riktlinjer som tagits fram för andra patientpopulationer att adjuvant systemisk behandling, särskilt i de fall där det finns lite att vinna (till exempel patienter med stadium IIIA-sjukdom), bör diskuteras med patienten. Denna rekommendation att inkludera patienterna när det gäller beslut om behandling och vård ligger i linje med den allmänna trenden inom hälso- och sjukvården. Danska National Survey of Patient Experiences (LUP) betonar att dimensionen "patientinvolvering" är det sämst rankade området av alla dimensioner som bedömts av patienterna i undersökningen. Dessutom beslutade Region Syddanmark 2019 att Shared Decision Making (SDM) ska sättas in på alla sjukhus i regionen. Såväl politiker som patientorganisationer har alltså ett ökat fokus på att involvera patienterna mer engagemang.

Delat beslutsfattande - en möjlig spelförändring Enligt den danska melanomgruppen är cirka 100 patienter berättigade till adjuvant behandling årligen vid Onkologiska avdelningen, Odense Universitetssjukhus. Patienter och läkare möter de ovan beskrivna svårigheterna när de ska bestämma vilka melanompatienter som ska få adjuvant terapi. Ibland kan valet verka självklart eftersom patienterna kan ha en relativt hög risk för återfall. I andra situationer där patienterna har låg risk för återfall eller komorbiditeter som kan göra behandling med immunterapi riskabel är det mer komplext. I sådana fall kan SDM vara användbart för att stödja detta preferenskänsliga beslut. SDM definieras som "ett tillvägagångssätt där läkare och patienter delar de bästa tillgängliga bevisen när de står inför uppgiften att fatta beslut, och där patienter får stöd att överväga alternativ, att uppnå informerade preferenser och att fatta behandlingsbeslut som är i linje med dessa preferenser". En dansk lungcancerstudie från 2019 visade att patienter som hade varit engagerade i SDM hade lägre beslutskonflikt och ånger. Dessutom kände de sig säkrare inför beslutet och processen underlättade att patienternas värderingar spelade en mer central roll i beslutsfattandet. Ett sätt att öka nivån på patientupplevt engagemang och göra konsultationerna i öppenvården mer enhetliga kan vara att använda ett patientbeslutshjälpmedel (PtDA) för att stödja delat beslutsfattande. Om patienterna upplever att de är en del av beslutsprocessen kan det också resultera i en lägre nivå av beslutsångest som beskrivits ovan.

Hjälpmedel för patientbeslut I andra länder som USA har beslutsstödsverktyg utvecklats, som innehåller information om vad patienterna behöver veta om melanom stadium III. Patienterna kan hitta information om sjukdomen, delstadier, adjuvant terapi vs aktiv övervakning, biverkningar och utfall. Med denna information i åtanke kan patienterna kanske väga alternativen med sin behandlande onkolog för att komma till rätt beslut. Endast ett fåtal beslutshjälpmedel har utvecklats och testats vetenskapligt i en dansk kontext. Adjuvant terapi som standardbehandling är som nämnt ett relativt nytt behandlingsalternativ för patienter med melanom, och inget recept vägleder/beskriver hur man når rätt gemensamt beslut för den enskilda patienten. En studie utförd inom onkologisk vård och lungmedicin visar dock hur användningen av ett patientbeslutsstöd (PtDA) förbättrade SDM i två olika miljöer och bidrog till att öka fokus på patientpreferenser [25]. Denna studie använde en generisk mall för patientbeslutshjälp, kallad "Decision Helper" utvecklad av Center for Shared Decision Making in Region of Southern Denmark (CFFB). Därför erbjuder centret nu en plattform för mallar för beslutsstöd som följer certifierings- och kvalitetskriterierna som fastställs av International Patient Decision Aid Standards (IPDAS). Genom att använda inloggning har vårdgivare tillgång till plattformen och mallen för att bygga patientbeslutshjälpmedel (BESLUTNINGSHJÆLPER™) och kommer att kunna bygga och utveckla PtDAs skräddarsydda för deras specifika behov. Mallen är utvecklad utifrån IPDAS-kriterierna.

Studie 1 - Utveckling av patientens beslutshjälp

Metoder: Eftersom både patienter och kliniker är slutanvändare av PtDA kommer båda grupperna att delta i en iterativ process för att säkerställa att patientbehov prioriteras och att PtDA är relevant, korrekt och lätt att använda. Istället för att bara se patienterna som en datakälla kommer de alltså att spela en aktiv roll i designfasen av PtDA. Ett kvalitativt tillvägagångssätt kommer att tillämpas med hjälp av semistrukturerade intervjuer, som rekommenderas i IPDAS riktlinjer, där melanompatienter och läkare kommer att identifiera typen och mängden information som behövs för att skapa relevant och lämplig PtDA. Som ett komplement till detta kommer en annan kvalitativ metod (observation) att användas då en forskare (projektledaren) kommer att observera patient-klinikkommunikationen (innan PtDA införs) i en naturlig situation för att samla in data om kommunikationen mellan de patient och läkare, hur samtalet är organiserat och graden av patientengagemang.

Fas 1: Förberedelse av patientens beslutshjälp

• Observation av forskare i polikliniken - 5 konsultationer
• En expertgrupp bestående av läkare och sjuksköterskor kommer att titta på PROs och CONs för att få behandling/inte få behandling
• Intervjuer med melanompatienter, som redan bestämt sig för om de ska få behandling eller inte, om deras synpunkter och preferenser och vad de ser som för- och nackdelar. En intervjuguide kommer att utarbetas för att säkerställa enhetlighet och alla aspekter täcks. Tre patienter som accepterat behandling och tre patienter som avböjt kommer att inkluderas.

Fas 2: Design av patientens beslutshjälp

PtDA kommer att utarbetas enligt synpunkter och preferenser från patienter och läkare med följande innehåll:

• Inledning: Det måste vara tydligt för patienterna att en PtDA används i konsultationen för att patienten och läkaren ska kunna fatta ett beslut tillsammans
• Valen måste vara tydliga för patienten (observation eller behandling)
• Fokusera på patientens preferenser – det som är viktigt för patienten

• Beskrivning av de olika valen med hjälp av 4 kort som beskriver:

  • Fördelar och nackdelar/risker och fördelar
  • Patientberättelser (patienter som redan har gjort valet, se fas 1)
  • Statistik (risk för återfall)
  • Tidslinje (Beskrivning av banan för båda valen (behandling eller observation).

Data inmatad i IT-plattform 1. Utkast upprättat Information/data från fas 2 läggs in i IT-plattformen BESLUTNINGSHJÆLPER och första utkastet är klart. Centret för delat beslutsfattande kommer att ge stöd och feedback.

Användartest - 2. utkast upprättat Ett användartest genomförs inklusive individuella intervjuer med 3-4 patienter och 3-4 läkare. För patienterna kommer en semistrukturerad intervjuguide att användas som bygger på punkter från Förberedelse för beslutsfattande skala. På samma sätt kommer en guide att utarbetas för kliniker. Baserat på resultaten från intervjuerna och användbarhetstesterna kommer beslutshjälparen att förfinas, och ändringar kommer att läggas in i IT-plattformen.

Provperiod - 3. utkast upprättat Den slutliga versionen skrivs ut och en provperiod på cirka 12 veckor kommer att äga rum. Om inga ytterligare justeringar krävs är PtDA redo för implementering.

Studie 2 - Utvärdering av PtDA-hypotesen: Implementeringen av PtDA kommer att resultera i en ökad nivå av patientengagemang bland melanompatienter som är kvalificerade för adjuvant immunterapi. Dessutom kommer patienterna att uppleva mindre beslutsånger. Dessutom kommer konsultationerna i öppenvården att bli mer enhetliga och konsekventa.

Syfte: Att undersöka 1) nivån av patientengagemang och 2) beslutsångest bland melanompatienter som får adjuvant terapi före och efter implementering av PtDA. Dessutom 3) att undersöka om samråden blir mer enhetliga och konsekventa.

Metoder: Eftersom syftet var att undersöka nivån av patientengagemang, beslutsångest och enhetligheten och konsekvensen i konsultationerna före och efter implementeringen av PtDA, har det beslutats att använda en pre-post studiedesign. Även om denna design inte tar hänsyn till andra faktorer som kan förändras under studien, kan den kanske antyda om resultatet påverkas av interventionen. En blandad metod kommer att användas för att utvärdera effekten av PtDA, med användning av både kvantitativ data och Decision Regret Scale) och kvalitativ data (individuella intervjuer och fokusgruppsintervjuer.) En konvergent design väljs, där undersökningsdata och intervjudata samlas in parallellt under samma period. Detta kommer att beskrivas mer i detalj för vart och ett av de tre syftena i det följande.

- Nivå på patientengagemang Kvalitativa data: Nivån på patientengagemang kommer att undersökas med hjälp av en kvalitativ metod, genom att genomföra intervjuer med berättigade patienter före och efter implementering. På grund av studiens explorativa karaktär kan urvalsstorleken inte fastställas i förväg, men målet är att inkludera 10-15 patienter för både för- och efterintervjuer beroende på när datamättnad har uppnåtts. Ett målinriktat urval av patienter kommer att väljas ut för att säkerställa maximal variation i kön, ålder och behandlingsval. En semistrukturerad intervjuguide kommer att utformas för att göra interaktionen så smidig som möjligt och intervjuerna kommer att utföras av samma intervjuare för att säkerställa enhetlighet. Medlemmar i projektgruppen kommer att delta i kodningen och analysen av intervjuerna. Braun och Clarkes sexstegsteori kommer att användas för analys.

Kvantitativa data:

Kvalitativ data: Fokusgruppsintervjuer kommer att genomföras med läkare som deltar i polikliniska konsultationer före och efter implementering för att klargöra om konsultationerna har blivit mer enhetliga och konsekventa efter införandet av PtDA. På grund av det begränsade antalet läkare och sjuksköterskor som vårdar/behandlar patientpopulationen kommer det endast att vara möjligt att genomföra två fokusgruppsintervjuer före och efter. Intervjuerna kommer att bestå av cirka 5-6 läkare vardera. Precis som vid de individuella intervjuerna kommer en intervjuguide att utarbetas och intervjuerna genomföras på ett semistrukturerat sätt. Samma innehållsanalysmetod kommer att tillämpas på gruppintervjun som beskrivits ovan.

Kvantitativ data: Planen är att mäta tiden för det individuella samrådet för att klargöra om tidsåtgången skiljer sig åt mellan de två grupperna, det vill säga om längden på samråden har varit mer enhetlig efter genomförandet.

- Beslutsbesvikelse Kvantitativa data: Patienter som inte har exponerats för SDM (pre-implementation) och patienter som har exponerats (post-implementation) kommer att uppmanas att fylla i Decision Regret Scale (DRS). DRS är ett frågeformulär som mäter ångest och ånger efter ett vårdbeslut. Skalan består av 5 frågor. Poängen omvandlas till en skala 0-100 enligt användarmanualen. En poäng på 0 betyder ingen ånger; en poäng på 100 betyder hög ånger.

Statistik:

Primärt utfall: DRS (skala 0-100, 20 steg), medelvärde före/efter jämfört med linjär regression med bootstrappade standardfel (För att ta hänsyn till icke-normalitet i poäng). Sekundär analys: Testad med Wilcoxon ranksummetest Sekundära utfall: DRS över gränsvärden för mild (5-25) respektive måttlig/stark ånger (≥ 30): Jämfört med logistisk regression.

Kompletterande analys: I kompletterande analyser ovan kommer regressioner att justeras för patientegenskaper, som kan ha ändrats mellan före och efter perioder.

Exempelstorleksberäkningar:

Samarbetspartners Studien stöds av avdelningschefen vid Onkologiska avdelningen vid Odense Universitetssjukhus. Två patientrepresentanter och teamet (läkare och sjuksköterskor) som ansvarar för behandlingen kommer att spela en viktig roll i att utveckla PtDA för att säkerställa att alla aspekter täcks. Vidare kommer studien att genomföras i samarbete med "Centrum för delat beslutsfattande". Slutligen skickades en tvärsnittsundersökning, inklusive olika frågeformulär, ut till 427 melanompatienter över hela Danmark i mars i år. Decision Regret Scale (DRS) är ett av frågeformulären i undersökningen och därför kommer det att belysas om de patienter som fått adjuvant behandling 2019 och 2020 har haft någon beslutsångest. Resultaten kommer att vara användbara som historisk bakgrundsdata för vårt projekt.

Perspektiv Studierna kommer att utgå från Onkologiska institutionen, OUH, men projektet är mycket relevant för alla melanompatienter i Danmark. Det förväntas förändra hur polikliniska konsultationer sker, vilket gör det möjligt för patienterna att delta i viktiga beslutsfattande kring sin behandling och vård. Det är för närvarande inte väl förstått hur patienter som är kvalificerade för adjuvant immunterapi fattar sitt beslut att acceptera eller inte acceptera behandling. Det förväntas att PtDA för melanompatienter som får immunterapi i adjuvant miljö kan användas över hela landet och tjäna som ett exempel för andra forskare/kliniker som vill designa ett liknande verktyg för andra patientpopulationer som får immunterapi. Dessutom, eftersom forskarna också syftar till att utvärdera verktyget genom att jämföra nivån på patientengagemang före och efter implementeringen av "Beslutshjälparen", kommer det att klargöras om det designade verktyget gör skillnad.