Gedeelde besluitvorming bij melanoompatiënten die adjuvante therapie krijgen

Kwaadaardig melanoom Wereldwijd blijft de incidentie van melanoom van de huid toenemen. Huidmelanoom is wereldwijd de meest dodelijke huidkanker. In lijn met de mondiale trend is het aantal Denen bij wie een kwaadaardig melanoom is vastgesteld de afgelopen vijftig jaar ook aanzienlijk toegenomen. In Denemarken wordt jaarlijks bij ongeveer 400 personen de diagnose gemetastaseerde ziekte gesteld. Hoewel bij steeds meer mensen de diagnose melanoom wordt gesteld, is het aantal mensen dat aan de ziekte overlijdt slechts licht gestegen. Dit is vooral te danken aan verbeterde behandelingsmodaliteiten. De ontwikkeling van immunotherapie en gerichte therapie zijn de belangrijkste doorbraken in de behandeling van melanoom geweest. In het afgelopen decennium hebben immuuncheckpointremmers (CPI's) de overleving aanzienlijk verbeterd voor patiënten met gemetastaseerd melanoom. De immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) die patiënten kunnen ervaren, kunnen echter ernstig en mogelijk levensbedreigend zijn.

Adjuvante therapie Als het gaat om de behandeling van kwaadaardig melanoom, zijn het niet alleen in de gemetastaseerde setting dat behandelingsopties de ziektebeheersing hebben verbeterd. De scène is ook veranderd als het gaat om adjuvante behandeling, waarbij CPI's ook een steeds belangrijkere rol spelen. Tot voor kort was actieve surveillance de standaardbehandeling na een volledig gereseceerd stadium III-melanoom. Bij stadium III-melanoom heeft de kanker zich verspreid van de huidcellen naar de lymfeklieren, wat betekent dat wordt aangenomen dat deze patiënten een hoog risico op herhaling hebben; een deel van hen zal op een gegeven moment een terugval ervaren met een uitgezaaide ziekte. Als gevolg hiervan zijn er in de loop der jaren verschillende medicijnen getest om herhaling na een operatie te voorkomen bij melanoom, maar tot voor kort was geen enkele effectief gebleken. Het eerste medicijn dat hier verandering in bracht was de CPI, Ipilimumab. Bij 951 patiënten met een gereseceerd melanoom met een hoog risico op een recidiefstadium (ziekte IIIa, IIIb of IIIc) werd de werkzaamheid van ipilimumab als adjuvante therapie getest. De recidiefvrije overleving was significant verbeterd in het voordeel van de patiënten die Ipilimumab hadden gekregen vergeleken met placebo. Het vijfjaarspercentage van de recidiefvrije overleving was 41% in de ipilimumabgroep, vergeleken met 30% in de placebogroep. Meer dan de helft van de patiënten ondervond echter ernstige irAE’s. Ipilimumab is in Denemarken nooit goedgekeurd als standaard adjuvante behandeling vanwege het hoge risico op ernstige irAE’s. In december 2018 werden echter twee andere CPI's, Nivolumab en Pembrolizumab, goedgekeurd als adjuvante behandeling (voor stadium IIIa, IIIb of IIIc gereseceerde ziekte). Het is bewezen dat nivolumab de recidiefvrije overleving vergroot in vergelijking met ipilimumab. De vierjaars-recidiefvrije overleving was 52% in de Nivolumab-groep en 41% in de ipilimumab-groep. Bovendien ervaart slechts ongeveer 14% van de patiënten die monotherapie met Nivolumab krijgen bijwerkingen van graad 3 of 4. Soortgelijke resultaten werden gevonden in een ander onderzoek naar het CPI, anti-PD1-antilichaam, Pembrolizumab. Het totale risico op een recidief werd in de stadia met ongeveer 40% verminderd als resultaat van adjuvante therapie met Pembrolizumab na 3 jaar [12]. Ondanks de winst in recidiefvrije overleving kan er niet altijd een beste/juiste beslissing worden genomen met betrekking tot adjuvante behandeling. Hieronder zullen de voor- en nadelen van het starten van een adjuvante behandeling in meer detail worden beschreven, waarbij het inherente dilemma tussen klinisch voordeel en irAE's wordt geïllustreerd.

De uitdagingen van adjuvante therapie: behandelen of niet behandelen Er bestaat prognostische heterogeniteit binnen de groep stadium III-melanoompatiënten. Het risico op een terugval varieert afhankelijk van het feit of bij een patiënt de diagnose stadium IIIA of stadium IIIC is gesteld (AJCC 7e editie). Sommige patiënten hebben dus een laag risico op herhaling (stadium IIIA), terwijl anderen een groter risico lopen (stadium IIIC) na volledige resectie.

Patiënten met stadium IIIC hebben vanuit prognostisch perspectief ook meer te winnen dan patiënten met stadium IIIA als zij adjuvante behandeling krijgen. Hoewel alle patiënten met stadium III-ziekte in aanmerking komen voor adjuvante therapie, is de beslissing om een ​​behandeling te starten niet onproblematisch. Bovendien zal het aantal melanoompatiënten dat in aanmerking komt voor adjuvante behandeling in de toekomst waarschijnlijk toenemen. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken onderzoeken momenteel of patiënten met stadium IIB/C-melanoom ook baat kunnen hebben bij adjuvante therapie. Het argument is dat deze patiënten een prognose hebben die vergelijkbaar is met die van patiënten met stadium IIIB-melanoom.

Naast het feit dat sommige patiënten geacht worden een laag risico op terugval te hebben, is er ook de kwestie van de toxiciteit. Bijna 80% van de patiënten die adjuvante immunotherapie krijgen, ervaart een vorm van irAE, en ongeveer 14% van de patiënten ervaart ernstige irAE's die in sommige gevallen fataal kunnen zijn.

Bovendien kunnen ernstige toxiciteiten de levenskwaliteit van patiënten beïnvloeden. O'Reilly et al. concluderen in een in 2019 gepubliceerd artikel dat melanoompatiënten die immunotherapie hadden gekregen mogelijk aanzienlijke irAE's hebben ervaren tijdens de behandeling, resulterend in chronische aandoeningen en blootstelling aan aanzienlijke doses steroïden. Dienovereenkomstig hadden zij significant lagere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven-scores op het gebied van fysiek, sociaal en fysiek rolfunctioneren en algemene gezondheid vergeleken met gezonde controles. Bovendien krijgen patiënten, als/wanneer zij terugvallen met een gemetastaseerde ziekte, vaak een behandeling aangeboden met hetzelfde medicijn als zij zouden hebben gekregen in de adjuvante setting, wat het argument kan ondersteunen dat sommige patiënten beter af zijn met wachten. Aan de andere kant willen patiënten natuurlijk liever geen terugval. Er is dus niet altijd een voor de hand liggende beste behandeling en de beslissing om wel of niet te behandelen kan een uitdaging zijn. Het is momenteel niet goed bekend hoe patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante immunotherapie hun beslissing nemen om de behandeling wel of niet te accepteren, en een zorgvuldige afweging en discussie over de mogelijke risico's en voordelen moet met elke patiënt worden gevoerd. Naast het terugkeren van de ziekte moeten artsen verschillende factoren in gedachten houden, zoals de leeftijd van de patiënt, comorbiditeit en persoonlijke voorkeuren.

Betrokkenheid van de patiënt Omdat het onmogelijk is te voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij de behandeling, suggereren internationale richtlijnen die zijn ontwikkeld voor andere patiëntenpopulaties dat adjuvante systemische behandeling, vooral in gevallen waarin er weinig winst te behalen valt (bijvoorbeeld patiënten met stadium IIIA-ziekte), moet worden overwogen. besproken met de patiënt. Deze aanbeveling om patiënten te betrekken bij beslissingen over behandeling en zorg sluit aan bij de algemene trend binnen het gezondheidszorgsysteem. Het Deense Nationale Onderzoek naar Patiëntervaringen (LUP) benadrukt dat de dimensie ‘patiëntenbetrokkenheid’ het slechtst beoordeelde gebied is van alle dimensies die door de patiënten in het onderzoek worden beoordeeld. Bovendien heeft de regio Zuid-Denemarken in 2019 besloten dat Shared Decision Making (SDM) in alle ziekenhuizen in de regio moet worden ingezet. Zowel politici als patiëntenorganisaties hebben dus een grotere focus op het betrekken van de patiënten bij meer betrokkenheid.

Gedeelde besluitvorming - een mogelijke gamechanger Volgens de Deense Melanoma Group komen jaarlijks ongeveer 100 patiënten in aanmerking voor adjuvante behandeling bij de afdeling Oncologie van het Odense Universitair Ziekenhuis. Patiënten en artsen worden geconfronteerd met de hierboven beschreven moeilijkheden wanneer zij moeten beslissen welke melanoompatiënten adjuvante therapie moeten krijgen. Soms lijkt de keuze voor de hand liggend, omdat de patiënten een relatief hoog risico op herhaling kunnen hebben. In andere situaties waarin de patiënten een laag risico hebben op een recidief of op comorbiditeiten, waardoor behandeling met immunotherapie riskant kan zijn, is het complexer. In dergelijke gevallen kan SDM nuttig zijn om deze voorkeursgevoelige beslissing te ondersteunen. SDM wordt gedefinieerd als "een aanpak waarbij artsen en patiënten het beste beschikbare bewijsmateriaal delen wanneer ze worden geconfronteerd met de taak om beslissingen te nemen, en waarbij patiënten worden ondersteund om opties te overwegen, om geïnformeerde voorkeuren te bereiken en om behandelbeslissingen te nemen die aansluiten bij deze voorkeuren". Uit een Deens longkankeronderzoek uit 2019 bleek dat patiënten die zich met SDM hadden beziggehouden, minder beslissingsconflicten en spijt hadden. Bovendien hadden ze meer vertrouwen in de beslissing en het proces zorgde ervoor dat de waarden van de patiënt een centralere rol speelden in de besluitvorming. Een manier om de door de patiënt ervaren betrokkenheid te vergroten en de consulten op de polikliniek uniformer te maken, kan het gebruik van een patiëntbeslissingshulp (PtDA) zijn ter ondersteuning van gedeelde besluitvorming. Als de patiënt ervaart dat hij deel uitmaakt van het besluitvormingsproces, kan dit ook resulteren in een lager niveau van beslissingsspijt, zoals hierboven beschreven.

Beslishulpmiddelen voor patiënten In andere landen, zoals de Verenigde Staten, zijn beslissingsondersteunende hulpmiddelen ontwikkeld, die informatie bevatten over wat patiënten moeten weten over stadium III-melanoom. De patiënten kunnen informatie vinden over de ziekte, substadia, adjuvante therapie versus actieve surveillance, bijwerkingen en resultaten. Met deze informatie in het achterhoofd kunnen de patiënten mogelijk samen met hun behandelend oncoloog de opties afwegen om tot de juiste beslissing te komen. Er zijn slechts enkele keuzehulpen ontwikkeld en wetenschappelijk getest in een Deense context. Zoals gezegd is adjuvante therapie als standaardbehandeling een relatief nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met melanoom, en er bestaan ​​geen receptenhandleidingen/beschrijvingen voor het bereiken van de juiste gedeelde beslissing voor de individuele patiënt. Een onderzoek uitgevoerd op het gebied van de oncologische zorg en de longgeneeskunde toont echter aan hoe het gebruik van een patiëntbeslissingshulpmiddel (PtDA) de SDM in twee verschillende omgevingen verbeterde en de focus op de voorkeuren van de patiënt hielp vergroten [25]. In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van een generiek sjabloon voor patiëntenbeslissingshulpmiddelen, genaamd "Decision Helper", ontwikkeld door het Centrum voor Gedeelde Beslissing in de Regio Zuid-Denemarken (CFFB). Daarom biedt het centrum nu een platform voor beslissingshulpsjablonen die voldoen aan de certificerings- en kwaliteitscriteria van de International Patient Decision Aid Standards (IPDAS). Door in te loggen hebben zorgaanbieders toegang tot het platform en de sjabloon voor het bouwen van beslissingshulpmiddelen voor patiënten (BESLUTNINGSHJÆLPER™) en kunnen ze PtDA's bouwen en ontwikkelen die zijn afgestemd op hun specifieke behoeften. Het sjabloon is ontwikkeld op basis van de IPDAS-criteria.

Onderzoek 1 - Ontwikkeling van de patiëntbeslissingshulp

Methoden: Omdat zowel patiënten als artsen de eindgebruikers van de PtDA zijn, zullen beide groepen deelnemen aan een iteratief proces om ervoor te zorgen dat de behoeften van de patiënt prioriteit krijgen en dat de PtDA relevant, nauwkeurig en gemakkelijk te gebruiken is. Dus in plaats van de patiënten alleen maar als een bron van gegevens te zien, zullen zij een actieve rol spelen in de ontwerpfase van de PtDA. Een kwalitatieve aanpak zal worden toegepast met behulp van semi-gestructureerde interviews, zoals aanbevolen in de IPDAS-richtlijnen, waarbij melanoompatiënten en artsen het type en de hoeveelheid informatie zullen identificeren die nodig is voor het creëren van relevante en geschikte PtDA. Als aanvulling hierop zal een andere kwalitatieve methode (observationeel) worden gebruikt, aangezien een onderzoeker (de projectmanager) de patiënt-clinic-communicatie (vóór de introductie van de PtDA) in een natuurlijke situatie zal observeren om gegevens te verzamelen over de communicatie tussen de patiënt en arts, hoe het gesprek is georganiseerd en de mate van betrokkenheid van de patiënt.

Fase 1: Voorbereiding van de patiëntbeslissingshulp

• Observatie door onderzoeker op de polikliniek - 5 consulten
• Een expertgroep bestaande uit artsen en verpleegkundigen gaat kijken naar de voor- en nadelen voor het wel/niet krijgen van behandeling
• Interviews met melanoompatiënten, die al besloten hebben of ze wel of niet behandeld willen worden, over hun opvattingen en voorkeuren en wat zij als voor- en nadelen zien. Er wordt een interviewgids opgesteld om de uniformiteit te garanderen en alle aspecten worden behandeld. Drie patiënten die de behandeling hebben geaccepteerd en drie patiënten die de behandeling hebben afgewezen, zullen worden geïncludeerd.

Fase 2: Ontwerp van de patiëntbeslissingshulp

De PtDA zal worden opgesteld op basis van de opvattingen en voorkeuren van patiënten en artsen, met de volgende inhoud:

• Inleiding: Het moet voor de patiënten duidelijk zijn dat er bij het consult gebruik wordt gemaakt van een PtDA, zodat de patiënt en de arts samen een beslissing kunnen nemen
• De keuzes moeten duidelijk zijn voor de patiënt (observatie of behandeling)
• Focus op de voorkeuren van de patiënt: wat belangrijk is voor de patiënt

• Beschrijving van de verschillende keuzes aan de hand van 4 kaarten die beschrijven:

  • Voor- en nadelen/risico's en voordelen
  • Patiëntenverhalen (patiënten die de keuze al hebben gemaakt, zie fase 1)
  • Statistieken (risico op terugval)
  • Tijdlijn (Beschrijving van het traject voor beide keuzes (behandeling of observatie).

Gegevens ingevoerd in IT-platform 1. Concept voorbereid Informatie/gegevens uit fase 2 worden ingevoerd in het IT-platform BESLUTNINGSHJÆLPER en het eerste concept is klaar. Het Centrum voor Gedeelde Besliskunde zal ondersteuning en feedback bieden.

Gebruikerstest - 2. concept opgesteld Er wordt een gebruikerstest uitgevoerd, inclusief individuele interviews met 3-4 patiënten en 3-4 artsen. Voor de patiënten zal een semi-gestructureerde interviewgids worden gebruikt die is gebaseerd op de items uit de Preparation for Decision-Making Scale. Op dezelfde manier zal er een gids voor artsen worden opgesteld. Op basis van de bevindingen uit de interviews en usability-testen wordt de beslissingshulp verfijnd en worden er wijzigingen doorgevoerd in het IT-platform.

Proefperiode - 3. concept opgesteld De definitieve versie wordt gedrukt en er zal een proefperiode van circa 12 weken plaatsvinden. Als er geen verdere aanpassingen nodig zijn, is de PtDA gereed voor implementatie.

Onderzoek 2 – Evaluatie van de PtDA-hypothese: De implementatie van de PtDA zal resulteren in een verhoogde mate van patiëntenbetrokkenheid onder melanoompatiënten die in aanmerking komen voor adjuvante immunotherapie. Bovendien zullen de patiënten minder beslissingsspijt ervaren. Bovendien zullen de consulten op de polikliniek uniformer en consistenter worden.

Doelstellingen: Het onderzoeken van 1) de mate van patiëntenbetrokkenheid en 2) spijt over de beslissing bij melanoompatiënten die adjuvante therapie krijgen voor en na de implementatie van de PtDA. Daarnaast 3) onderzoeken of het overleg uniformer en consistenter wordt.

Methoden: Omdat het doel was om de mate van patiëntenbetrokkenheid, spijt bij beslissingen en de uniformiteit en consistentie van consultaties voor en na de implementatie van de PtDA te onderzoeken, is besloten om een ​​pre-post studieontwerp te gebruiken. Hoewel dit ontwerp geen rekening houdt met andere factoren die tijdens het onderzoek kunnen veranderen, kan het mogelijk suggereren of de uitkomst door de interventie wordt beïnvloed. Er zal een gemengde methode worden gebruikt om het effect van de PtDA te evalueren, waarbij gebruik wordt gemaakt van zowel kwantitatieve gegevens (de Decision Regret Scale) als kwalitatieve gegevens (individuele interviews en focusgroepinterviews). Er is gekozen voor een convergent design, waarbij enquêtegegevens en interviewgegevens parallel over dezelfde periode worden verzameld. Hieronder wordt dit voor elk van de drie doelstellingen nader beschreven.

- Niveau van patiëntenbetrokkenheid Kwalitatieve gegevens: Het niveau van patiëntenbetrokkenheid zal worden onderzocht met behulp van een kwalitatieve benadering, door interviews af te nemen met geschikte patiënten voor en na de implementatie. Vanwege het verkennende karakter van het onderzoek kan de steekproefomvang niet vooraf worden bepaald, maar het doel is om 10-15 patiënten te includeren voor zowel pre- als post-interviews, afhankelijk van wanneer gegevensverzadiging is bereikt. Er zal een doelgerichte steekproef van patiënten worden geselecteerd om maximale variatie in geslacht, leeftijd en behandelingskeuze te garanderen. Er zal een semi-gestructureerde interviewgids worden ontworpen om de interactie zo soepel mogelijk te laten verlopen en de interviews zullen door dezelfde interviewer worden afgenomen om uniformiteit te garanderen. Leden van de projectgroep zullen deelnemen aan het coderen en analyseren van de interviews. Voor de analyse zal de zesstappentheorie van Braun en Clarke worden gebruikt.

Kwantitatieve gegevens:

Kwalitatieve gegevens: Er zullen focusgroepinterviews worden gehouden met artsen die deelnemen aan poliklinische consultaties voor en na de implementatie om te verduidelijken of de consulten uniformer en consistenter zijn geworden na de opname van de PtDA. Vanwege het beperkte aantal artsen en verpleegkundigen dat de patiëntenpopulatie verzorgt/behandelt, zullen er slechts twee focusgroepinterviews vooraf en achteraf kunnen worden afgenomen. De interviews zullen elk uit ongeveer 5-6 artsen bestaan. Net als bij de individuele interviews wordt er een interviewleidraad opgesteld en worden de interviews op een semi-gestructureerde manier afgenomen. Dezelfde inhoudsanalyseaanpak zal worden toegepast op het groepsinterview zoals hierboven beschreven.

Kwantitatieve gegevens: Het plan is om de tijd die aan het individuele consult wordt besteed te meten om na te gaan of het tijdsverbruik tussen de twee groepen verschilt, dat wil zeggen of de duur van het consult na de implementatie uniformer is geweest.

- Beslissingsspijt Kwantitatieve gegevens: Patiënten die niet zijn blootgesteld aan SDM (vóór de implementatie) en patiënten die wel zijn blootgesteld (post-implementatie) zullen worden gevraagd de Decision Regret Scale (DRS) in te vullen. De DRS is een vragenlijst die leed en spijt meet na een beslissing in de gezondheidszorg. De schaal bestaat uit 5 vragen. De scores worden volgens de gebruikershandleiding omgezet in een schaal van 0-100. Een score van 0 betekent geen spijt; een score van 100 betekent veel spijt.

Statistieken:

Primaire uitkomst: DRS (schaal 0-100, 20 stappen), gemiddelde voor/na vergeleken door lineaire regressie met bootstrapped standaardfouten (om rekening te houden met de niet-normaliteit van scores). Secundaire analyse: Getest met de rangsomtest van Wilcoxon. Secundaire uitkomsten: DRS boven de grenswaarden voor milde (5-25), respectievelijk, matige/sterke spijt (≥ 30): Vergeleken met logistische regressie.

Aanvullende analyse: In aanvullende analyses hierboven worden regressies aangepast voor patiëntkenmerken, die tussen de voor- en na-periode mogelijk zijn veranderd.

Berekeningen van de steekproefomvang:

Medewerkers De studie wordt ondersteund door het afdelingshoofd van de afdeling Oncologie van het Odense Universitair Ziekenhuis. Twee patiëntenvertegenwoordigers en het team (artsen en verpleegkundigen) dat verantwoordelijk is voor de behandeling zullen een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling van de PtDA om ervoor te zorgen dat alle aspecten aan bod komen. Bovendien zal het onderzoek worden uitgevoerd in samenwerking met "The Center for Shared Decision-Making". Ten slotte werd in maart van dit jaar een cross-sectioneel onderzoek, inclusief verschillende vragenlijsten, verzonden naar 427 melanoompatiënten in heel Denemarken. De Decision Regret Scale (DRS) is een van de vragenlijsten in het onderzoek en dienovereenkomstig zal worden verduidelijkt of de patiënten die in 2019 en 2020 een adjuvante behandeling hebben ondergaan, enige beslissingsspijt hebben gehad. De resultaten zullen nuttig zijn als historische achtergrondgegevens voor ons project.

Perspectieven De onderzoeken zullen plaatsvinden bij de afdeling Oncologie, OUH, maar het project is zeer relevant voor alle melanoompatiënten in Denemarken. Er wordt verwacht dat dit de manier zal veranderen waarop poliklinische consultaties plaatsvinden, waardoor patiënten kunnen deelnemen aan belangrijke besluitvorming over hun behandeling en zorg. Het is momenteel niet goed bekend hoe patiënten die in aanmerking komen voor adjuvante immunotherapie hun beslissing nemen om de behandeling wel of niet te accepteren. Verwacht wordt dat de PtDA voor melanoompatiënten die immunotherapie in de adjuvante setting krijgen landelijk gebruikt kan worden en als voorbeeld kan dienen voor andere onderzoekers/clinici die een vergelijkbaar instrument willen ontwerpen voor andere patiëntenpopulaties die immunotherapie krijgen. Omdat de onderzoekers het instrument bovendien willen evalueren door het niveau van de betrokkenheid van de patiënt vóór en na de implementatie van de "Decision Helper" te vergelijken, zal het duidelijk worden of het ontworpen instrument een verschil maakt.