Processo decisionale condiviso nei pazienti con melanoma sottoposti a terapia adiuvante

Melanoma maligno In tutto il mondo, l'incidenza del melanoma della pelle continua ad aumentare. Il melanoma cutaneo è il cancro della pelle più letale al mondo. In linea con la tendenza globale, anche il numero di danesi a cui viene diagnosticato un melanoma maligno è aumentato in modo significativo negli ultimi 50 anni. In Danimarca, ogni anno a circa 400 persone viene diagnosticata una malattia metastatica. Sebbene a un numero maggiore di persone venga diagnosticato il melanoma, si è registrato solo un lieve aumento nel numero di persone che muoiono a causa della malattia. Ciò è dovuto principalmente al miglioramento delle modalità di trattamento. Lo sviluppo dell’immunoterapia e della terapia mirata ha rappresentato le scoperte più importanti nel trattamento del melanoma. Nell’ultimo decennio, gli inibitori del checkpoint immunitario (CPI) hanno migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti con melanoma metastatico. Tuttavia, gli eventi avversi immuno-correlati (irAE) che i pazienti possono manifestare possono essere gravi e potenzialmente pericolosi per la vita.

Terapia adiuvante Quando si tratta del trattamento del melanoma maligno, non è solo nel contesto metastatico che le opzioni terapeutiche hanno migliorato il controllo della malattia. La scena è cambiata anche per quanto riguarda il trattamento adiuvante, dove anche i CPI svolgono un ruolo sempre più importante. Fino a poco tempo fa, lo standard di cura dopo la resezione completa del melanoma in stadio III era la sorveglianza attiva. Nel melanoma allo stadio III il cancro si è diffuso dalle cellule della pelle ai linfonodi, il che significa che questi pazienti sono considerati ad alto rischio di recidiva; una parte di loro ad un certo punto andrà incontro ad una ricaduta con malattia metastatica. Di conseguenza, nel corso degli anni sono stati testati diversi farmaci per prevenire le recidive dopo l’intervento chirurgico nel melanoma, ma fino a poco tempo fa nessuno si era dimostrato efficace. Il primo farmaco a cambiare questa situazione è stato il CPI, Ipilimumab. In 951 pazienti con melanoma resecato ad alto rischio di recidiva (malattia IIIa, IIIb o IIIc), è stata testata l'efficacia di Ipilimumab come terapia adiuvante. La sopravvivenza libera da recidiva è risultata significativamente migliorata a favore dei pazienti che avevano ricevuto Ipilimumab rispetto al placebo. Il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni è stato del 41% nel gruppo ipilimumab, rispetto al 30% nel gruppo placebo. Tuttavia, più della metà dei pazienti ha manifestato irAE gravi. Ipilimumab non è mai stato approvato come trattamento adiuvante standard in Danimarca a causa dell’alto rischio di irAE gravi. Tuttavia, nel dicembre 2018 altri due CPI, Nivolumab e Pembrolizumab, sono stati approvati come trattamento adiuvante (per la malattia resecata in stadio IIIa, IIIb o IIIc). Nivolumab ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza libera da recidiva rispetto a ipilimumab. La sopravvivenza libera da recidiva a 4 anni è stata del 52% nel gruppo Nivolumab e del 41% nel gruppo ipilimumab. Inoltre, solo il 14% circa dei pazienti che ricevono la monoterapia con Nivolumab presenta eventi avversi (EA) di grado 3 o 4. Risultati simili sono stati trovati in un altro studio che ha valutato l’anticorpo CPI, anti-PD1, Pembrolizumab. Il rischio complessivo di recidiva è stato ridotto di circa il 40% in tutti gli stadi come risultato della terapia adiuvante con Pembrolizumab dopo 3 anni [12]. Nonostante il miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva, non sempre è possibile prendere la decisione migliore/giusta riguardo al trattamento adiuvante. Di seguito verranno descritti in maggior dettaglio i pro e i contro dell’avvio del trattamento adiuvante, illustrando il dilemma intrinseco tra beneficio clinico e irAE.

Le sfide della terapia adiuvante: trattare o non trattare Esiste un'eterogeneità prognostica all'interno del gruppo di pazienti con melanoma in stadio III. Il rischio di avere una ricaduta varia a seconda che al paziente venga diagnosticata una malattia di stadio IIIA o di malattia di stadio IIIC (AJCC 7a edizione). Pertanto, alcuni pazienti hanno un basso rischio di recidiva (stadio IIIA), mentre altri sono a maggior rischio (stadio IIIC) dopo la resezione completa.

I pazienti con malattia in stadio IIIC hanno anche più da guadagnare dal punto di vista prognostico rispetto ai pazienti con malattia in stadio IIIA se ricevono un trattamento adiuvante. Anche se tutti i pazienti con malattia in stadio III sono eleggibili alla terapia adiuvante, la decisione di iniziare il trattamento non è priva di problemi. Inoltre, è probabile che il numero di pazienti affetti da melanoma candidati al trattamento adiuvante aumenti in futuro. Studi randomizzati e controllati stanno attualmente valutando se anche i pazienti con melanoma in stadio IIB/C possano trarre beneficio dalla terapia adiuvante. La tesi è che questi pazienti hanno una prognosi simile a quella dei pazienti con melanoma allo stadio IIIB.

Oltre al fatto che alcuni pazienti sono considerati a basso rischio di recidiva, esiste anche la questione della tossicità. Quasi l’80% dei pazienti che ricevono immunoterapia adiuvante sperimenta qualche tipo di irAE e circa il 14% dei pazienti manifesta irAE gravi che in alcuni casi possono essere fatali.

Inoltre, gravi tossicità possono avere un impatto sulla qualità della vita dei pazienti. O'Reilly et al concludono in un articolo pubblicato nel 2019 che i pazienti con melanoma che avevano ricevuto immunoterapia hanno potenzialmente sperimentato irAE significativi durante il trattamento con conseguenti condizioni croniche ed esposizione a dosi significative di steroidi. Di conseguenza, avevano punteggi di qualità della vita correlata alla salute significativamente più bassi riguardo al funzionamento fisico, sociale e fisico e alla salute generale rispetto ai controlli sani. Inoltre, se/quando i pazienti presentano una ricaduta di malattia metastatica, spesso viene loro offerto il trattamento con lo stesso farmaco che avrebbero ricevuto nel contesto adiuvante, il che può supportare la tesi secondo cui alcuni pazienti farebbero meglio ad aspettare. D'altra parte, i pazienti ovviamente preferiscono non avere una ricaduta. Pertanto, non esiste sempre un trattamento migliore e la decisione di trattare o non trattare può essere difficile. Al momento non è ben compreso come i pazienti idonei all’immunoterapia adiuvante decidano di accettare o meno il trattamento, e con ciascun paziente deve essere effettuata un’attenta considerazione e discussione sui potenziali rischi e benefici. Oltre alla recidiva della malattia, i medici devono tenere presenti diversi fattori come l’età del paziente, la comorbidità e le preferenze personali.

Coinvolgimento dei pazienti Poiché è impossibile prevedere quali pazienti trarranno beneficio dal trattamento, le linee guida internazionali sviluppate per altre popolazioni di pazienti suggeriscono che il trattamento sistemico adiuvante, in particolare nei casi in cui vi è poco da guadagnare (ad esempio pazienti con malattia in stadio IIIA), dovrebbe essere discusso con il paziente. Questa raccomandazione di includere i pazienti nelle decisioni relative al trattamento e all’assistenza è in linea con la tendenza generale all’interno del sistema sanitario. L'indagine nazionale danese sulle esperienze dei pazienti (LUP) sottolinea che la dimensione "coinvolgimento del paziente" è l'area meno valutata tra tutte le dimensioni valutate dai pazienti nell'indagine. Inoltre, la regione della Danimarca meridionale ha deciso nel 2019 che il processo decisionale condiviso (SDM) dovrebbe essere implementato in tutti gli ospedali della regione. Pertanto sia i politici che le organizzazioni dei pazienti si concentrano maggiormente sul coinvolgimento maggiore dei pazienti.

Processo decisionale condiviso: un possibile punto di svolta Secondo il Denmark Melanoma Group, circa 100 pazienti ogni anno hanno diritto al trattamento adiuvante presso il Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Universitario di Odense. Pazienti e medici affrontano le difficoltà sopra descritte quando devono decidere quali pazienti con melanoma devono ricevere la terapia adiuvante. A volte la scelta può sembrare ovvia perché i pazienti possono avere un rischio relativamente elevato di recidiva. In altre situazioni in cui i pazienti hanno un basso rischio di recidiva o comorbilità che possono rendere rischioso il trattamento con l’immunoterapia, il tutto è più complesso. In questi casi, l’SDM potrebbe essere utile per supportare questa decisione sensibile alle preferenze. L’SDM è definito come “un approccio in cui medici e pazienti condividono le migliori evidenze disponibili di fronte al compito di prendere decisioni e in cui i pazienti sono supportati nel considerare le opzioni, nel raggiungere preferenze informate e nel prendere decisioni terapeutiche in linea con queste preferenze”. Uno studio danese sul cancro al polmone del 2019 ha mostrato che i pazienti che erano stati coinvolti nell’SDM avevano minori conflitti decisionali e rimpianti. Inoltre, si sono sentiti più fiduciosi riguardo alla decisione e il processo ha facilitato il fatto che i valori dei pazienti giocassero un ruolo più centrale nel processo decisionale. Un modo per aumentare il livello di coinvolgimento percepito dal paziente e rendere più uniformi le consultazioni in ambito ambulatoriale potrebbe essere quello di utilizzare un ausilio alla decisione del paziente (PtDA) per supportare il processo decisionale condiviso. Se i pazienti sperimentano di essere parte del processo decisionale, ciò potrebbe anche comportare un livello inferiore di rimpianto decisionale come descritto sopra.

Ausili decisionali per i pazienti In altri paesi, come gli Stati Uniti, sono stati sviluppati strumenti di supporto decisionale contenenti informazioni su ciò che i pazienti devono sapere sul melanoma in stadio III. I pazienti possono trovare informazioni sulla malattia, sulle sottostadi, sulla terapia adiuvante rispetto alla sorveglianza attiva, sugli effetti collaterali e sui risultati. Con queste informazioni in mente, i pazienti potrebbero essere in grado di valutare le opzioni con il loro oncologo curante per prendere la decisione giusta. Solo pochi ausili decisionali sono stati sviluppati e testati scientificamente in un contesto danese. Come accennato, la terapia adiuvante come trattamento standard è un’opzione terapeutica relativamente nuova per i pazienti con melanoma e nessuna ricetta guida/descrive come raggiungere la giusta decisione condivisa per il singolo paziente. Tuttavia, uno studio condotto nell’ambito dell’assistenza oncologica e della medicina polmonare dimostra come l’uso di un ausilio alla decisione del paziente (PtDA) abbia migliorato l’SDM in due diversi contesti e abbia contribuito ad aumentare l’attenzione sulle preferenze del paziente [25]. Questo studio ha utilizzato un modello generico di aiuto decisionale per il paziente, chiamato "Decision Helper" sviluppato dal Centro per il processo decisionale condiviso nella regione della Danimarca meridionale (CFFB). Pertanto, il centro ora offre una piattaforma per modelli di aiuto decisionale che aderiscono alla certificazione e ai criteri di qualità stabiliti dagli International Patient Decision Aid Standards (IPDAS). Utilizzando il login, gli operatori sanitari hanno accesso alla piattaforma e al modello per la creazione di ausili decisionali per i pazienti (BESLUTNINGSHJÆLPER™) e saranno in grado di creare e sviluppare PtDA su misura per le loro esigenze specifiche. Il modello è sviluppato sulla base dei criteri IPDAS.

Studio 1 - Sviluppo dell'aiuto decisionale del paziente

Metodi: poiché sia ​​i pazienti che i medici sono gli utenti finali del PtDA, entrambi i gruppi parteciperanno a un processo iterativo per garantire che le esigenze dei pazienti abbiano la priorità e che il PtDA sia pertinente, accurato e facile da usare. Pertanto, invece di considerare i pazienti semplicemente come una fonte di dati, questi giocheranno un ruolo attivo nella fase di progettazione del PtDA. Verrà applicato un approccio qualitativo utilizzando interviste semi-strutturate, come raccomandato nelle linee guida IPDAS, in cui i pazienti con melanoma e i medici identificheranno il tipo e la quantità di informazioni necessarie per creare PtDA pertinenti e appropriate. In aggiunta a questo, verrà utilizzato un altro metodo qualitativo (osservazionale) in quanto un ricercatore (il project manager) osserverà la comunicazione paziente-medico (prima dell'introduzione del PtDA) in una situazione naturale per raccogliere dati sulla comunicazione tra i paziente e medico, come è organizzato il discorso e il livello di coinvolgimento del paziente.

Fase 1: preparazione dell'aiuto decisionale del paziente

• Osservazione da parte del ricercatore in ambulatorio - 5 consultazioni
• Un gruppo di esperti composto da medici e infermieri esaminerà i PRO e i CONTRO nel ricevere/non ricevere il trattamento
• Interviste con pazienti affetti da melanoma, che hanno già deciso se ricevere un trattamento o meno, sulle loro opinioni e preferenze e su ciò che vedono come vantaggi e svantaggi. Verrà preparata una guida per il colloquio per garantire l'uniformità e tutti gli aspetti saranno coperti. Verranno inclusi tre pazienti che hanno accettato il trattamento e tre pazienti che hanno rifiutato.

Fase 2: progettazione dell'aiuto decisionale del paziente

Il PtDA sarà preparato seguendo le opinioni e le preferenze di pazienti e medici con il seguente contenuto:

• Introduzione: deve essere chiaro ai pazienti che durante la consultazione viene utilizzato un PtDA affinché il paziente e il medico possano prendere una decisione insieme
• Le scelte devono essere chiare al paziente (osservazione o trattamento)
• Concentrarsi sulle preferenze del paziente: ciò che conta per il paziente

• Descrizione delle diverse scelte utilizzando 4 carte che descrivono:

  • PRO e CONTRO/rischi e benefici
  • Storie di pazienti (pazienti che hanno già fatto la scelta, vedere fase 1)
  • Statistiche (rischio di recidiva)
  • Cronologia (Descrizione del percorso per entrambe le scelte (trattamento o osservazione).

Dati inseriti nella piattaforma informatica 1. Bozza preparata Le informazioni/i dati della fase 2 vengono inseriti nella piattaforma informatica BESLUTNINGSHJÆLPER e la prima bozza è pronta. Il Centro per il processo decisionale condiviso fornirà supporto e feedback.

Test utente - 2. bozza preparata Viene effettuato un test utente, comprese interviste individuali con 3-4 pazienti e 3-4 medici. Per i pazienti verrà utilizzata una guida all'intervista semistrutturata basata sugli elementi della scala di preparazione per il processo decisionale. Allo stesso modo, sarà preparata una guida per i medici. Sulla base dei risultati delle interviste e dei test di usabilità, l'assistente decisionale verrà perfezionato e le modifiche verranno inserite nella piattaforma IT.

Periodo di prova - 3. bozza preparata La versione finale viene stampata e avrà luogo un periodo di prova di circa 12 settimane. Se non sono necessari ulteriori adeguamenti, il PtDA è pronto per l'implementazione.

Studio 2 - Valutazione dell'ipotesi PtDA: L'implementazione del PtDA comporterà un aumento del livello di coinvolgimento dei pazienti tra i pazienti con melanoma idonei all'immunoterapia adiuvante. Inoltre, i pazienti sperimenteranno meno rimpianti decisionali. Inoltre, le consultazioni in ambulatorio diventeranno più uniformi e coerenti.

Obiettivi: indagare 1) il livello di coinvolgimento del paziente e 2) il rammarico decisionale tra i pazienti con melanoma che ricevono terapia adiuvante prima e dopo l'implementazione del PtDA. Inoltre, 3) esaminare se le consultazioni diventino più uniformi e coerenti.

Metodi: poiché lo scopo era quello di esaminare il livello di coinvolgimento del paziente, il rammarico decisionale e l'uniformità e la coerenza delle consultazioni prima e dopo l'implementazione del PtDA, si è deciso di utilizzare un disegno di studio pre-post. Sebbene questo disegno non tenga conto di altri fattori che potrebbero cambiare durante lo studio, potrebbe essere in grado di suggerire se il risultato è influenzato dall’intervento. Per valutare l'effetto della PtDA verrà utilizzato un approccio metodologico misto, utilizzando sia dati quantitativi (la Decision Regret Scale) che dati qualitativi (interviste individuali e interviste di focus group). Viene selezionato un disegno convergente, in cui i dati dell'indagine e quelli delle interviste vengono raccolti in parallelo nello stesso periodo. Ciò verrà descritto più dettagliatamente per ciascuno dei tre obiettivi di seguito.

- Livello di coinvolgimento dei pazienti Dati qualitativi: il livello di coinvolgimento dei pazienti sarà esaminato utilizzando un approccio qualitativo, conducendo interviste con pazienti idonei prima e dopo l'implementazione. A causa della natura esplorativa dello studio, la dimensione del campione non può essere determinata in anticipo, ma l’obiettivo è includere 10-15 pazienti sia prima che dopo l’intervista, a seconda di quando è stata raggiunta la saturazione dei dati. Verrà selezionato un campione mirato di pazienti per garantire la massima variazione di sesso, età e scelta del trattamento. Verrà progettata una guida all'intervista semistrutturata per rendere l'interazione il più fluida possibile e le interviste saranno svolte dallo stesso intervistatore per garantire uniformità. I membri del gruppo di progetto parteciperanno alla codifica e all'analisi delle interviste. Per l'analisi verrà utilizzata la teoria dei sei passaggi di Braun e Clarke.

Dati quantitativi:

Dati qualitativi: verranno effettuate interviste di focus group con i medici che prendono parte alle consultazioni ambulatoriali prima e dopo l'implementazione per chiarire se le consultazioni sono diventate più uniformi e coerenti dopo l'inclusione del PtDA. A causa del numero limitato di medici e infermieri che si prendono cura/curano la popolazione di pazienti, sarà possibile effettuare solo due interviste di focus group prima e dopo. Le interviste saranno composte da circa 5-6 medici ciascuna. Come per le interviste individuali, verrà preparata una guida all'intervista e le interviste saranno condotte in modo semi-strutturato. Lo stesso approccio di analisi del contenuto sarà applicato al colloquio di gruppo come descritto sopra.

Dati quantitativi: il piano consiste nel misurare il tempo impiegato nella consultazione individuale per chiarire se il tempo impiegato differisce tra i due gruppi, ovvero se la durata delle consultazioni è stata più uniforme dopo l'implementazione.

- Rimpianti della decisione Dati quantitativi: ai pazienti che non sono stati esposti all'SDM (pre-implementazione) e ai pazienti che sono stati esposti (post-implementazione) verrà chiesto di completare la Decision Regret Scale (DRS). Il DRS è un questionario che misura il disagio e il rimorso dopo una decisione sanitaria. La scala è composta da 5 domande. I punteggi vengono convertiti in una scala 0-100 seguendo il manuale dell'utente. Un punteggio pari a 0 significa nessun rimpianto; un punteggio di 100 significa grande rammarico.

Statistiche:

Risultato primario: DRS (scala 0-100, 20 passaggi), media prima/dopo rispetto mediante regressione lineare con errori standard bootstrap (per tenere conto della non normalità dei punteggi). Analisi secondaria: testato con il test della somma dei ranghi di Wilcoxon Risultati secondari: DRS sopra i valori limite rispettivamente per rimpianti lievi (5-25), moderati/forti (≥ 30): confrontati con la regressione logistica.

Analisi supplementare: nelle analisi supplementari le regressioni di cui sopra verranno adeguate in base alle caratteristiche del paziente, che potrebbero essere cambiate tra il periodo precedente e quello successivo.

Calcoli della dimensione del campione:

Collaboratori Lo studio è supportato dal capo del dipartimento del Dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Universitario di Odense. Due rappresentanti dei pazienti e il team (medici e infermieri) responsabile del trattamento svolgeranno un ruolo fondamentale nello sviluppo del PtDA per garantire che tutti gli aspetti siano coperti. Inoltre, lo studio sarà condotto in collaborazione con "The Center for Shared Decision-Making". Infine, nel marzo di quest’anno, un sondaggio trasversale, comprendente vari questionari, è stato inviato a 427 pazienti affetti da melanoma in tutta la Danimarca. La Decision Regret Scale (DRS) è uno dei questionari del sondaggio e di conseguenza verrà chiarito se i pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante nel 2019 e nel 2020 hanno avuto rimpianti decisionali. I risultati saranno utili come dati di base storici per il nostro progetto.

Prospettive Gli studi avranno sede presso il Dipartimento di Oncologia, OUH, ma il progetto è di grande rilevanza per tutti i pazienti affetti da melanoma in Danimarca. Si prevede che cambierà il modo in cui si svolgono le consultazioni ambulatoriali, consentendo ai pazienti di partecipare a importanti processi decisionali riguardanti il ​​loro trattamento e la loro cura. Al momento non è ben compreso come i pazienti idonei all’immunoterapia adiuvante prendano la decisione di accettare o meno il trattamento. Si prevede che il PtDA per i pazienti con melanoma che ricevono immunoterapia in modalità adiuvante possa essere utilizzato a livello nazionale e servire da esempio per altri ricercatori/medici che desiderano progettare uno strumento simile per altre popolazioni di pazienti che ricevono immunoterapia. Inoltre, poiché i ricercatori mirano anche a valutare lo strumento confrontando il livello di coinvolgimento del paziente prima e dopo l'implementazione del "Decision Helper", sarà chiarito se lo strumento progettato fa la differenza.