Közös döntéshozatal az adjuváns terápiában részesülő melanomás betegeknél

Malignus melanoma A bőr melanoma előfordulása világszerte folyamatosan növekszik. A bőr melanoma a leghalálosabb bőrrák világszerte. A globális trendnek megfelelően az elmúlt 50 évben jelentősen megnőtt a rosszindulatú melanomával diagnosztizált dánok száma is. Dániában évente körülbelül 400 embernél diagnosztizálnak áttétes betegséget. Bár több embernél diagnosztizálnak melanomát, csak kismértékben nőtt a betegségben meghaltak száma. Ez elsősorban a jobb kezelési módoknak köszönhető. Az immunterápia és a célzott terápia fejlesztése jelentette a legfontosabb áttörést a melanoma kezelésében. Az elmúlt évtizedben az immunkontroll-gátlók (CPI) jelentősen javították a metasztatikus melanómában szenvedő betegek túlélését. Azonban az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások (irAE), amelyeket a betegek tapasztalhatnak, súlyosak és potenciálisan életveszélyesek lehetnek.

Adjuváns terápia Ha a rosszindulatú melanoma kezeléséről van szó, a kezelési lehetőségek nem csak az áttétes környezetben javították a betegségkontrollt. A helyzet az adjuváns kezelést illetően is megváltozott, ahol a CPI-k is egyre fontosabb szerepet játszanak. Egészen a közelmúltig a teljesen reszekált III. stádiumú melanoma utáni ellátás standardja az aktív megfigyelés volt. A melanoma III. stádiumában a rák a bőrsejtekről a nyirokcsomókra terjedt, ami azt jelenti, hogy ezeknél a betegeknél nagy a kiújulás kockázata; egy részük egy bizonyos ponton áttétes betegséggel visszaesik. Következésképpen az évek során számos, a műtét utáni kiújulás megelőzésére szolgáló gyógyszert teszteltek melanomában, de egészen a közelmúltig egyik sem bizonyult hatásosnak. Az első gyógyszer, amely ezt megváltoztatta, a CPI, az Ipilimumab volt. Az ipilimumab adjuváns terápiaként való hatékonyságát 951 reszekált melanómában szenvedő, nagy kiújulási stádiumú (IIIa, IIIb vagy IIIc betegség) kockázatú betegen tesztelték. A kiújulásmentes túlélés szignifikánsan javult az ipilimumabot kapó betegek javára a placebóval összehasonlítva. Az 5 éves kiújulásmentes túlélési arány 41% volt az ipilimumab-csoportban, szemben a placebo-csoport 30%-ával. Azonban a betegek több mint fele tapasztalt súlyos irAE-t. Az ipilimumabot soha nem hagyták jóvá standard adjuváns kezelésként Dániában a súlyos irAE magas kockázata miatt. 2018 decemberében azonban két másik CPI-t, a nivolumabot és a pembrolizumabot is jóváhagyták adjuváns kezelésként (a IIIa, IIIb vagy IIIc stádiumú reszekált betegség esetén). A nivolumab bizonyítottan növeli a kiújulásmentes túlélést az ipilimumabhoz képest. A 4 éves kiújulásmentes túlélés 52% volt a Nivolumab-csoportban és 41% az ipilimumab-csoportban. Ezenkívül a nivolumab monoterápiában részesülő betegeknek csak körülbelül 14%-a tapasztal 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást (AE). Hasonló eredményeket találtak egy másik tanulmányban, amely a CPI-t, az anti-PD1 antitestet, a pembrolizumabot vizsgálta. A kiújulás általános kockázata körülbelül 40%-kal csökkent szakaszonként a pembrolizumab adjuváns terápia eredményeként 3 év után [12]. A recidívamentes túlélés javulása ellenére nem mindig van a legjobb/helyes döntésem az adjuváns kezelést illetően. A következőkben részletesebben ismertetjük az adjuváns kezelés megkezdésének előnyeit és hátrányait, bemutatva a klinikai előny és az irAE közötti belső dilemmát.

Az adjuváns terápia kihívásai - kezelni vagy nem kezelni A III. stádiumú melanómás betegek csoportjában prognosztikai heterogenitás tapasztalható. A visszaesés kockázata attól függően változik, hogy a betegnél IIIA vagy IIIC stádiumú betegséget diagnosztizálnak (AJCC 7. kiadás). Így egyes betegeknél alacsony a kiújulás kockázata (IIIA stádium), míg másoknak nagyobb a kockázata (IIIC stádium) a teljes reszekciót követően.

A IIIC stádiumú betegek prognosztikai szempontból is többet nyerhetnek, mint a IIIA stádiumú betegek, ha adjuváns kezelésben részesülnek. Bár minden III. stádiumú betegségben szenvedő beteg jogosult adjuváns kezelésre, a kezelés megkezdésére vonatkozó döntés nem problémamentes. Ezenkívül a jövőben valószínűleg növekedni fog azon melanómás betegek száma, akik adjuváns kezelésre pályáznak. Randomizált, kontrollos vizsgálatok jelenleg azt vizsgálják, hogy a IIB/C stádiumú melanomában szenvedő betegek is részesülhetnek-e az adjuváns kezelésből. Az érv az, hogy ezeknek a betegeknek a prognózisa hasonló a IIIB stádiumú melanomában szenvedő betegekéhez.

Amellett, hogy egyes betegeknél alacsony a visszaesés kockázata, felmerül a toxicitás kérdése is. Az adjuváns immunterápiában részesülő betegek csaknem 80%-a tapasztal valamilyen irAE-t, és a betegek körülbelül 14%-a tapasztal olyan súlyos irAE-t, amely egyes esetekben végzetes is lehet.

Ezenkívül a súlyos toxicitás befolyásolhatja a betegek életminőségét. O´Reilly és munkatársai egy 2019-ben publikált tanulmányukban arra a következtetésre jutottak, hogy az immunterápiában részesült melanómás betegek potenciálisan jelentős irAE-t tapasztaltak a kezelés során, ami krónikus állapotokhoz és jelentős dózisú szteroidoknak való kitettséghez vezetett. Ennek megfelelően szignifikánsan alacsonyabb volt az egészséggel összefüggő életminőségi pontszámuk a fizikai, szociális és fizikai szerepek működését és általános egészségi állapotát illetően, mint az egészséges kontrolloknál. Ezen túlmenően, ha/amikor a betegek kiújulnak az áttétes betegségben, gyakran ugyanazt a gyógyszert ajánlják fel nekik, mint amit adjuváns kezelésben kaptak volna, ami alátámaszthatja azt az érvet, hogy a betegek egy része jobban jár, ha vár. Másrészt a betegek természetesen jobban szeretik a visszaesést. Így nem mindig létezik nyilvánvalóan a legjobb kezelés, és a kezelés eldöntése, hogy kezeljük-e vagy sem, kihívást jelenthet. Jelenleg nem teljesen érthető, hogy az adjuváns immunterápiára jogosult betegek hogyan döntenek a kezelés elfogadása vagy elutasítása mellett, ezért minden betegnél gondos mérlegelést és megbeszélést kell végezni a lehetséges kockázatokról és előnyökről. A betegség kiújulása mellett az orvosoknak több tényezőt is szem előtt kell tartaniuk, például a beteg korát, a társbetegségeket és a személyes preferenciákat.

A betegek bevonása Mivel lehetetlen megjósolni, hogy mely betegek részesülnek majd a kezelésből, a többi betegpopuláció számára kidolgozott nemzetközi irányelvek azt javasolják, hogy adjuváns szisztémás kezelést kell alkalmazni, különösen azokban az esetekben, ahol kevés a nyereség (például a IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek). megbeszélték a pácienssel. Ez az ajánlás a betegek bevonására a kezeléssel és ellátással kapcsolatos döntésekbe, összhangban van az egészségügyi ellátórendszeren belüli általános tendenciával. A Danish National Survey of Patient Experiences (LUP) hangsúlyozza, hogy a „beteg részvétel” dimenzió a legrosszabbul értékelt terület a felmérésben részt vevő betegek által értékelt összes dimenzió közül. Ezenkívül a dél-dániai régió 2019-ben úgy döntött, hogy a megosztott döntéshozatalt (SDM) a régió összes kórházában be kell vezetni. Így mind a politikusok, mind a betegszervezetek fokozott figyelmet fordítanak a betegek fokozottabb bevonására.

Közös döntéshozatal – egy lehetséges változás A Danish Melanoma Group szerint évente körülbelül 100 beteg jogosult adjuváns kezelésre az Odense Egyetemi Kórház Onkológiai Osztályán. A fent leírt nehézségekkel szembesülnek a betegek és az orvosok, amikor el kell dönteniük, hogy mely melanómás betegek részesüljenek adjuváns kezelésben. Néha a választás kézenfekvőnek tűnhet, mert a betegeknél viszonylag magas a kiújulás kockázata. Más helyzetekben, ahol a betegeknél alacsony a kiújulás kockázata vagy olyan társbetegségek, amelyek kockázatossá tehetik az immunterápiás kezelést, ez összetettebb. Ilyen esetekben az SDM hasznos lehet a preferenciaérzékeny döntés támogatására. Az SDM meghatározása szerint "olyan megközelítés, amelyben a klinikusok és a betegek megosztják egymással az elérhető legjobb bizonyítékokat, amikor döntéshozatali feladattal szembesülnek, és ahol a betegeket támogatják a lehetőségek mérlegelésében, a tájékozott preferenciák elérésében és az ezekkel a preferenciákkal összhangban lévő kezelési döntések meghozatalában". Egy 2019-es dán tüdőrák-tanulmány kimutatta, hogy az SDM-ben részt vevő betegeknél kisebb volt a döntési konfliktus és a megbánás. Emellett magabiztosabbnak érezték magukat a döntésben, és a folyamat elősegítette, hogy a betegek értékrendje központibb szerepet kapjon a döntéshozatalban. A betegek által észlelt bevonódás fokozásának és a járóbeteg-szakrendelésen folyó konzultációk egységesebbé tételének egyik módja lehet a megosztott döntéshozatalt támogató beteg döntési segédeszköz (PtDA). Ha a betegek azt tapasztalják, hogy részt vesznek a döntési folyamatban, az a fent leírtak szerint a döntés megbánásának alacsonyabb szintjét is eredményezheti.

A betegek döntését segítő eszközök Más országokban, például az Egyesült Államokban döntéstámogató eszközöket fejlesztettek ki, amelyek információkat tartalmaznak arról, hogy a betegeknek mit kell tudniuk a III. stádiumú melanomáról. A betegek információkat kaphatnak a betegségről, az alszakaszokról, az adjuváns terápiáról és az aktív felügyeletről, a mellékhatásokról és az eredményekről. Ezeket az információkat szem előtt tartva a betegek mérlegelhetik a lehetőségeket kezelő onkológusukkal, hogy meghozzák a megfelelő döntést. Csak néhány döntési segédeszközt fejlesztettek ki és teszteltek tudományosan dán összefüggésben. Mint említettük, az adjuváns terápia, mint standard kezelés egy viszonylag új kezelési lehetőség a melanómás betegek számára, és egyetlen recept sem tartalmaz útmutatót/leírja, hogyan lehet meghozni a helyes közös döntést az egyes betegek számára. Egy onkológiai ellátásban és tüdőgyógyászatban végzett tanulmány azonban bemutatja, hogy a beteg döntéshozatali segédeszközei (PtDA) hogyan javították az SDM-et két különböző helyzetben, és hogyan segítettek jobban összpontosítani a betegek preferenciáira [25]. Ebben a tanulmányban a Dél-Dániai Régió Közös Döntéshozatali Központja (CFFB) által kifejlesztett „Döntéssegítő” elnevezésű, általános betegdöntési segédletet használtak. Ezért a központ most platformot kínál a döntéstámogató sablonokhoz, amelyek megfelelnek az International Patient Decision Aid Standards (IPDAS) által meghatározott tanúsítási és minőségi kritériumoknak. A bejelentkezést használva az egészségügyi szolgáltatók hozzáférhetnek a platformhoz és a betegek döntési segédeszközeinek (BESLUTNINGSHJÆLPER™) összeállításához szükséges sablonhoz, valamint képesek lesznek saját igényeikre szabott PtDA-kat készíteni és fejleszteni. A sablon az IPDAS kritériumai alapján készült.

1. tanulmány – A beteg döntési segédeszközének fejlesztése

Módszerek: Mivel a betegek és a klinikusok is a PtDA végfelhasználói, mindkét csoport részt vesz egy iteratív folyamatban annak biztosítására, hogy a betegek szükségletei prioritást kapjanak, és hogy a PtDA releváns, pontos és könnyen használható legyen. Így ahelyett, hogy a betegeket csak adatforrásként tekintenék, aktív szerepet fognak játszani a PtDA tervezési szakaszában. Kvalitatív megközelítést alkalmaznak, félig strukturált interjúk segítségével, az IPDAS-irányelvek szerint, ahol a melanómás betegek és a klinikusok azonosítják a releváns és megfelelő PtDA létrehozásához szükséges információ típusát és mennyiségét. Ennek kiegészítéseként egy másik kvalitatív módszert (megfigyelést) alkalmaznak, mivel a kutató (a projektmenedzser) természetes helyzetben megfigyeli a páciens-klinikus kommunikációt (a PtDA bevezetése előtt), hogy adatokat gyűjtsön a betegek közötti kommunikációról. beteg és klinikus, hogyan szervezik meg a beszélgetést és a beteg bevonásának mértékét.

1. fázis: A beteg döntési segédletének elkészítése

• Kutató által végzett megfigyelés a járóbeteg szakrendelésen - 5 konzultáció
• Egy orvosokból és ápolónőkből álló szakértői csoport megvizsgálja a kezelésben részesülő/nem részesülő kezelés előnyeit és hátrányait.
• Interjúk olyan melanómás betegekkel, akik már eldöntötték, hogy részesülnek-e kezelésben vagy sem, véleményükről és preferenciáikról, valamint arról, hogy mit látnak előnyeinek és hátrányainak. Az egységesség és minden szempont figyelembevétele érdekében interjú útmutató készül. Három olyan beteg, aki elfogadta a kezelést, és három olyan beteg, aki visszautasította, szerepel.

2. fázis: A beteg döntési segédeszközének kialakítása

A PtDA a betegek és a klinikusok nézetei és preferenciái alapján készül, a következő tartalommal:

• Bevezetés: Világosnak kell lennie a betegek számára, hogy a konzultáció során PtDA-t használnak, hogy a páciens és a klinikus együtt döntsenek.
• A választásnak egyértelműnek kell lennie a páciens számára (megfigyelés vagy kezelés)
• Összpontosítson a páciens preferenciáira – ami a páciens számára fontos

• A különböző lehetőségek leírása 4 kártya használatával, amelyek leírják:

  • Előnyök és hátrányok/kockázatok és előnyök
  • Betegtörténetek (azok a betegek, akik már döntöttek, lásd az 1. fázist)
  • Statisztikák (relapszus veszélye)
  • Idővonal (Mindkét választási lehetőség (kezelés vagy megfigyelés) pályájának leírása.

Adatok bevitele az informatikai platformra 1. Tervezet elkészítve A 2. fázisból származó információk/adatok bekerülnek a BESLUTNINGSHJÆLPER IT platformba, és elkészült az első vázlat. A Közös Döntéshozatal Központja támogatást és visszajelzést fog nyújtani.

Felhasználói teszt - 2. tervezet elkészítve Felhasználói tesztet végeznek, amely 3-4 beteg és 3-4 klinikus egyéni interjúját foglalja magában. A betegek számára félig strukturált interjús útmutatót használnak, amely a Döntéshozatalra való felkészülés skála elemein alapul. Hasonlóképpen, útmutató készül a klinikusok számára. Az interjúk és a használhatósági tesztelés eredményei alapján a döntéssegítő finomítása, a változtatások bekerülése az informatikai platformba.

Próbaidőszak - 3. vázlat elkészítve A végleges változatot kinyomtatják, és egy körülbelül 12 hetes próbaidőszakra kerül sor. Ha nincs szükség további módosításokra, a PtDA készen áll a megvalósításra.

2. vizsgálat – A PtDA hipotézisének értékelése: A PtDA megvalósítása a betegek fokozott bevonását eredményezi az adjuváns immunterápiára alkalmas melanómás betegek körében. Ezenkívül a betegek kevésbé fogják megbánni a döntést. Sőt, egységesebbé és konzisztensebbé válik a szakrendelői szakrendelés.

Célkitűzések: A PtDA bevezetése előtt és után adjuváns kezelésben részesülő melanómás betegek 1) érintettségének és 2) döntési megbánásának vizsgálata. Emellett 3) megvizsgálni, hogy a konzultációk egységesebbé és következetesebbé válnak-e.

Módszerek: Mivel a cél az volt, hogy megvizsgáljuk a betegek bevonásának mértékét, a döntés megbánását, valamint a konzultációk egységességét és következetességét a PtDA bevezetése előtt és után, ezért a pre-post vizsgálati terv alkalmazása mellett döntöttek. Bár ez a tervezés nem vesz figyelembe más olyan tényezőket, amelyek a vizsgálat során megváltozhatnak, képes lehet arra utalni, hogy az eredményt befolyásolja-e a beavatkozás. A PtDA hatásának értékelésére vegyes módszert alkalmazunk, mind kvantitatív adatok, mind a döntési megbánás skála, mind pedig kvalitatív adatok (egyéni interjúk és fókuszcsoportos interjúk) felhasználásával. Konvergens kialakítást választanak, amelyben a felmérési adatokat és az interjúadatokat párhuzamosan gyűjtik ugyanazon időszak alatt. Ezt a következőkben mindhárom cél esetében részletesebben ismertetjük.

- A betegek bevonásának szintje Kvalitatív adatok: A betegek bevonásának szintjét kvalitatív megközelítéssel vizsgálják, a megvalósítás előtt és után interjúkat készítenek a jogosult betegekkel. A vizsgálat feltáró jellegéből adódóan a minta nagysága előre nem határozható meg, de a cél az, hogy az adattelítettség mikortól függően 10-15 beteget vonjanak be mind az előzetes, mind az utóinterjúkra. A betegek célirányos mintáját választják ki, hogy biztosítsák a nemek, életkor és a kezelés kiválasztásának maximális eltérését. Egy félig strukturált interjúútmutatót úgy alakítanak ki, hogy az interakció a lehető legzökkenőmentesebb legyen, és az interjúkat ugyanaz a kérdező készíti el, hogy biztosítsa az egységességet. A projektcsoport tagjai részt vesznek az interjúk kódolásában és elemzésében. Braun és Clarke hatlépéses elméletét fogják használni az elemzéshez.

Mennyiségi adatok:

Kvalitatív adatok: A bevezetés előtt és után ambuláns konzultációkon részt vevő klinikusokkal fókuszcsoportos interjúkat készítünk annak tisztázására, hogy a konzultációk egységesebbé, konzisztensebbé váltak-e a PtDA felvételét követően. A betegpopulációt ellátó/kezelő orvosok és ápolók korlátozott száma miatt csak két fókuszcsoportos interjú készítésére lesz lehetőség előtte és utána. Az interjúk egyenként körülbelül 5-6 klinikusból állnak. Az egyéni interjúkhoz hasonlóan interjú útmutató készül, és az interjúk félig strukturált módon zajlanak. A csoportos interjúnál ugyanazt a tartalomelemzési megközelítést alkalmazzuk, mint fentebb.

Kvantitatív adatok: A terv az egyéni konzultációra fordított idő mérése, hogy kiderüljön, eltér-e az időfelhasználás a két csoport között, azaz a konzultációk hossza a megvalósítás után egységesebb volt-e.

- Döntés megbánása Kvantitatív adatok: Azon betegeket, akik nem voltak kitéve SDM-nek (a bevezetés előtt), és azokat a betegeket, akiket (végrehajtást követően) kitéve, felkérik a Döntési megbánás Skála (DRS) kitöltésére. A DRS egy kérdőív, amely az egészségügyi döntések utáni szorongást és lelkiismeret-furdalást méri. A skála 5 kérdésből áll. A pontszámokat a felhasználói kézikönyv alapján 0-100 skálává alakítjuk át. A 0 pont azt jelenti, hogy nincs megbánás; a 100-as pontszám nagy megbánást jelent.

Statisztika:

Elsődleges eredmény: DRS (0-100 skála, 20 lépés), átlag előtt/utána összehasonlítás lineáris regresszióval bootstrapped standard hibákkal (A pontszámok nem normálisságának figyelembevétele érdekében). Másodlagos elemzés: Wilcoxon rang-összeg teszttel tesztelve Másodlagos eredmények: enyhe (5-25) határérték feletti DRS, mérsékelt/erős megbánás (≥ 30): Logisztikus regresszióval összehasonlítva.

Kiegészítő analízis: A fenti kiegészítő elemzéseknél a regressziókat a beteg jellemzőihez igazítják, amelyek változhattak az előtti és utáni időszakok között.

Mintaméret számítások:

Közreműködők A tanulmányt az Odense Egyetemi Kórház Onkológiai Osztályának osztályvezetője támogatja. A betegek két képviselője és a kezelésért felelős csapat (orvosok és nővérek) létfontosságú szerepet fog játszani a PtDA kidolgozásában, hogy minden szempontot lefedjenek. Ezenkívül a tanulmányt a „Közös döntéshozatali központtal” együttműködve készítik el. Végül egy keresztmetszeti felmérést, amely különböző kérdőíveket is tartalmazott, Dánia-szerte 427 melanómás betegnek küldtek ki idén márciusban. A Döntési Megbánás Skála (DRS) az egyik kérdőív a felmérésben, ennek megfelelően az is kiderül, hogy a 2019-ben és 2020-ban adjuváns kezelésben részesült betegeknél volt-e valamilyen döntés megbánás. Az eredmények hasznosak lehetnek projektünk történeti háttéradataiként.

Perspektívák A tanulmányok az OUH Onkológiai Osztályán fognak alapulni, de a projekt Dániában minden melanómás beteg számára rendkívül releváns. Várhatóan megváltoztatja az ambuláns konzultációk módját, lehetővé téve a betegek számára, hogy részt vegyenek a kezelésükkel és ellátásukkal kapcsolatos fontos döntéshozatalban. Jelenleg nem teljesen érthető, hogy az adjuváns immunterápiára jogosult betegek hogyan döntenek a kezelés elfogadása vagy elutasítása mellett. Várhatóan az adjuváns környezetben immunterápiában részesülő melanómás betegek PtDA-ja országszerte használható, és példaként szolgálhat más kutatók/klinikusok számára, akik hasonló eszközt szeretnének kidolgozni más immunterápiában részesülő betegpopulációk számára. Ezen túlmenően, mivel a kutatók célja az eszköz értékelése is a betegek bevonásának szintjének összehasonlításával a „Döntéssegítő” bevezetése előtt és után, világossá válik, hogy a tervezett eszköz jelent-e változást.