Sdílené rozhodování u pacientů s melanomem, kteří dostávají adjuvantní terapii

Maligní melanom Celosvětově se výskyt melanomu kůže neustále zvyšuje. Kožní melanom je celosvětově nejsmrtelnější rakovinou kůže. V souladu s celosvětovým trendem se za posledních 50 let výrazně zvýšil i počet Dánů, u kterých je diagnostikován maligní melanom. V Dánsku je každý rok diagnostikováno přibližně 400 osob s metastatickým onemocněním. Přestože je melanom diagnostikován u více lidí, počet lidí, kteří na toto onemocnění zemřou, se zvýšil jen nepatrně. To je způsobeno především zlepšenými léčebnými modalitami. Vývoj imunoterapie a cílené terapie byly nejdůležitějším průlomem v léčbě melanomu. Inhibitory imunitního kontrolního bodu (CPI) v posledním desetiletí významně zlepšily přežití pacientů s metastatickým melanomem. Nežádoucí účinky související s imunitou (irAE), které se u pacientů mohou objevit, však mohou být závažné a potenciálně život ohrožující.

Adjuvantní terapie Pokud jde o léčbu maligního melanomu, možnosti léčby zlepšily kontrolu onemocnění nejen u metastatického onemocnění. Scéna se také změnila, pokud jde o adjuvantní léčbu, kde CPI také hrají stále důležitější roli. Donedávna byl standardem péče po kompletně resekovaném melanomu stadia III aktivní dohled. U melanomu stadia III se rakovina rozšířila z kožních buněk do lymfatických uzlin, což znamená, že u těchto pacientů se má za to, že mají vysoké riziko recidivy; část z nich v určitém okamžiku zažije relaps s metastatickým onemocněním. V důsledku toho bylo v průběhu let u melanomu testováno několik léků k prevenci recidivy po operaci, ale až donedávna se žádný neprokázal jako účinný. První lék, který to změnil, byl CPI, Ipilimumab. U 951 pacientů s resekovaným melanomem s vysokým rizikem stadia recidivy (nemoc IIIa, IIIb nebo IIIc) byla testována účinnost Ipilimumabu jako adjuvantní terapie. Přežití bez recidivy se významně zlepšilo ve prospěch pacientů, kteří dostávali Ipilimumab ve srovnání s placebem. 5letá míra přežití bez recidivy byla 41 % ve skupině s ipilimumabem ve srovnání s 30 % ve skupině s placebem. U více než poloviny pacientů se však objevily závažné irAE. Ipilimumab nebyl v Dánsku nikdy schválen jako standardní adjuvantní léčba kvůli vysokému riziku závažných irAE. V prosinci 2018 však byly jako adjuvantní léčba schváleny dva další CPI, Nivolumab a Pembrolizumab (pro resekované onemocnění stadia IIIa, IIIb nebo IIIc). Nivolumab prokázal, že ve srovnání s ipilimumabem zvyšuje přežití bez recidivy. 4leté přežití bez recidivy bylo 52 % ve skupině s nivolumabem a 41 % ve skupině s ipilimumabem. Kromě toho pouze asi 14 % pacientů, kteří dostávají monoterapii nivolumabem, má nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně (AE). Podobné výsledky byly nalezeny v jiné studii zkoumající CPI, anti-PD1 protilátku, Pembrolizumab. Celkové riziko recidivy se po 3 letech snížilo napříč stadiami přibližně o 40 % v důsledku adjuvantní terapie pembrolizumabem [12]. Navzdory zisku v přežití bez recidivy není vždy nejlepší/správné rozhodnutí ohledně adjuvantní léčby. V následujícím textu budou podrobněji popsána klady a zápory pro zahájení adjuvantní léčby, což ilustruje přirozené dilema mezi klinickým přínosem a irAE.

Výzvy adjuvantní terapie – léčit či neléčit Ve skupině pacientů s melanomem stadia III existuje prognostická heterogenita. Riziko recidivy se liší v závislosti na tom, zda je u pacienta diagnostikována nemoc ve stadiu IIIA nebo ve stadiu IIIC (AJCC 7. vydání). Někteří pacienti mají tedy nízké riziko recidivy (stadium IIIA), zatímco jiní jsou vystaveni většímu riziku (stadium IIIC) po kompletní resekci.

Pacienti ve stádiu IIIC mohou také získat z prognostického hlediska více než pacienti ve stádiu IIIA, pokud dostanou adjuvantní léčbu. I když jsou všichni pacienti s onemocněním stadia III způsobilí pro adjuvantní léčbu, rozhodnutí o zahájení léčby není bezproblémové. Kromě toho se počet pacientů s melanomem, kteří jsou kandidáty na adjuvantní léčbu, pravděpodobně v budoucnu zvýší. Randomizované kontrolované studie v současné době zkoumají, zda pacienti s melanomem stadia IIB/C mohou mít prospěch z adjuvantní terapie. Argumentem je, že tito pacienti mají prognózu podobnou pacientům s melanomem stadia IIIB.

Kromě toho, že někteří pacienti jsou považováni za pacienty s nízkým rizikem relapsu, je zde také otázka toxicity. Téměř 80 % pacientů, kteří dostávají adjuvantní imunoterapii, má nějaký druh irAE a přibližně 14 % pacientů má závažné irAE, které mohou být v některých případech fatální.

Kromě toho mohou závažné toxicity ovlivnit kvalitu života pacientů. O'Reilly et al došli v článku publikovaném v roce 2019 k závěru, že pacienti s melanomem, kteří podstoupili imunoterapii, potenciálně během léčby prodělali významné irAE, což mělo za následek chronické stavy a expozici významným dávkám steroidů. V souladu s tím měli významně nižší skóre kvality života související se zdravím, pokud jde o fungování fyzické, sociální a fyzické role a celkové zdraví ve srovnání se zdravými kontrolami. Navíc, pokud/když pacienti recidivují s metastatickým onemocněním, je jim často nabídnuta léčba stejným lékem, jaký by dostávali v adjuvantní léčbě, což může podpořit argument, že některým pacientům je lepší počkat. Na druhou stranu pacienti samozřejmě dávají přednost tomu, aby nedošlo k recidivě. Ne vždy tedy existuje zřejmá nejlepší léčba a rozhodnutí léčit nebo neléčit může být náročné. V současné době není dobře pochopeno, jak se pacienti způsobilí pro adjuvantní imunoterapii rozhodují, zda přijmou nebo nepřijmou léčbu, a s každým pacientem musí být pečlivě zvážena a diskutována potenciální rizika a přínosy. Kromě recidivy onemocnění musí mít lékaři na paměti několik faktorů, jako je věk pacienta, komorbidita a osobní preference.

Zapojení pacientů Vzhledem k tomu, že není možné předvídat, kteří pacienti budou mít z léčby prospěch, mezinárodní směrnice vypracované pro ostatní populace pacientů naznačují, že by měla být adjuvantní systémová léčba, zejména v případech, kdy je málo možné získat (například pacienti s onemocněním stadia IIIA). diskutovat s pacientem. Toto doporučení zahrnout pacienty do rozhodování o léčbě a péči je v souladu s obecným trendem v systému zdravotní péče. Dánský národní průzkum zkušeností pacientů (LUP) zdůrazňuje, že dimenze „zapojení pacienta“ je nejhůře hodnocenou oblastí ze všech dimenzí hodnocených pacienty v průzkumu. Region jižní Dánsko navíc v roce 2019 rozhodl, že sdílené rozhodování (SDM) by mělo být nasazeno ve všech nemocnicích v regionu. Politici i pacientské organizace se tak více zaměřují na zapojení pacientů do větší angažovanosti.

Sdílené rozhodování – možná změna hry Podle dánské skupiny pro melanomy je na onkologické klinice Fakultní nemocnice v Odense způsobilých pro adjuvantní léčbu ročně přibližně 100 pacientů. Pacienti a lékaři čelí výše popsaným obtížím, když se musí rozhodnout, kteří pacienti s melanomem budou dostávat adjuvantní léčbu. Někdy se volba může zdát jasná, protože pacienti mohou mít relativně vysoké riziko recidivy. V jiných situacích, kdy mají pacienti nízké riziko recidivy nebo komorbidit, které mohou činit léčbu imunoterapií rizikovou, je to složitější. V takových případech může být SDM užitečný k podpoře tohoto rozhodnutí citlivého na preference. SDM je definován jako „přístup, kde kliničtí lékaři a pacienti sdílejí nejlepší dostupné důkazy, když stojí před úkolem činit rozhodnutí, a kde je pacientům podporováno zvažování možností, dosažení informovaných preferencí a rozhodování o léčbě, která jsou v souladu s těmito preferencemi“. Dánská studie rakoviny plic z roku 2019 ukázala, že pacienti, kteří byli zapojeni do SDM, měli nižší rozhodovací konflikt a lítost. Kromě toho se cítili v rozhodnutí jistější a proces usnadnil, že hodnoty pacientů hrály při rozhodování důležitější roli. Jedním ze způsobů, jak zvýšit míru zapojení vnímaného pacientem a zjednotit konzultace v ambulanci, může být využití pomůcky pro rozhodování pacienta (PtDA) k podpoře sdíleného rozhodování. Pokud mají pacienti pocit, že jsou součástí rozhodovacího procesu, může to také vést k nižší míře lítosti nad rozhodnutím, jak je popsáno výše.

Pomůcky pro rozhodování pacientů V jiných zemích, jako jsou Spojené státy americké, byly vyvinuty nástroje na podporu rozhodování, které obsahují informace o tom, co pacienti potřebují vědět o melanomu stadia III. Pacienti mohou najít informace o onemocnění, dílčích stadiích, adjuvantní terapii vs. aktivní sledování, vedlejších účincích a výsledcích. S ohledem na tyto informace mohou být pacienti schopni zvážit možnosti se svým ošetřujícím onkologem, aby dospěli ke správnému rozhodnutí. V dánském kontextu bylo vyvinuto a vědecky testováno pouze několik pomůcek pro rozhodování. Jak již bylo zmíněno, adjuvantní terapie jako standardní léčba je relativně novou léčebnou možností pro pacienty s melanomem a žádný návod nevede/nepopisuje, jak dosáhnout správného sdíleného rozhodnutí pro jednotlivého pacienta. Studie provedená v onkologické péči a plicní medicíně však ukazuje, jak použití pomůcky pro rozhodování pacienta (PtDA) zvýšilo SDM ve dvou různých prostředích a pomohlo zvýšit zaměření na preference pacientů [25]. Tato studie používala generickou šablonu pro pomoc při rozhodování pacienta, nazvanou „Pomocník pro rozhodování“, kterou vyvinulo Centrum pro sdílené rozhodování v regionu jižního Dánska (CFFB). Centrum proto nyní nabízí platformu pro šablony pro podporu rozhodování, které splňují kritéria certifikace a kvality stanovená Mezinárodními standardy pomoci při rozhodování pacientů (IPDAS). S využitím přihlášení mají poskytovatelé zdravotní péče přístup k platformě a šabloně pro vytváření pomůcek pro rozhodování pacientů (BESLUTNINGSHJÆLPER™) a budou moci vytvářet a vyvíjet PtDA přizpůsobené jejich specifickým potřebám. Šablona je vyvinuta na základě kritérií IPDAS.

Studie 1 - Vývoj pomůcky pro rozhodování pacienta

Metody: Vzhledem k tomu, že konečnými uživateli PtDA jsou jak pacienti, tak lékaři, budou se obě skupiny podílet na iterativním procesu, aby se zajistilo, že potřeby pacientů budou upřednostněny a že PtDA bude relevantní, přesný a snadno použitelný. Místo toho, aby viděli pacienty pouze jako zdroj dat, budou hrát aktivní roli ve fázi návrhu PtDA. Bude uplatněn kvalitativní přístup pomocí polostrukturovaných rozhovorů, jak je doporučeno v pokynech IPDAS, kde pacienti a lékaři s melanomem identifikují typ a množství informací potřebných pro vytvoření relevantního a vhodného PtDA. Jako doplněk k tomu bude použita další kvalitativní metoda (observační), kdy výzkumník (manažer projektu) bude v přirozené situaci pozorovat komunikaci pacient – ​​lékař (před zavedením PtDA) ke sběru dat o komunikaci mezi pacienty. pacienta a lékaře, jak je rozhovor organizován a úroveň zapojení pacienta.

Fáze 1: Příprava pomůcky pro rozhodování pacienta

• Pozorování výzkumníkem v ambulanci - 5 konzultací
• Expertní skupina složená z lékařů a zdravotních sester se bude zabývat PRO a PROTI pro přijetí/nepřijetí léčby
• Rozhovory s pacienty s melanomem, kteří se již rozhodli, zda se budou léčit či nikoliv, o jejich názorech a preferencích a v čem vidí výhody a nevýhody. Pro zajištění jednotnosti a pokrytí všech aspektů bude připraven průvodce pohovorem. Budou zahrnuti tři pacienti, kteří léčbu přijali, a tři pacienti, kteří odmítli.

Fáze 2: Návrh pomůcky pro rozhodování pacienta

PtDA bude připraven na základě názorů a preferencí pacientů a lékařů s následujícím obsahem:

• Úvod: Pacientům musí být jasné, že při konzultaci se používá PtDA, aby se pacient a lékař rozhodli společně.
• Volby musí být pacientovi jasné (pozorování nebo léčba)
• Zaměřte se na preference pacienta – to, co je pro pacienta důležité

• Popis různých možností pomocí 4 karet s popisem:

  • PRO a PROTI/rizika a výhody
  • Příběhy pacientů (pacienti, kteří se již rozhodli, viz fáze 1)
  • Statistiky (riziko relapsu)
  • Časová osa (Popis trajektorie pro obě možnosti (léčba nebo pozorování).

Data vložená do IT platformy 1. Připravený návrh Informace/data z fáze 2 jsou vloženy do IT platformy BESLUTNINGSHJÆLPER a první návrh je připraven. Centrum sdíleného rozhodování bude poskytovat podporu a zpětnou vazbu.

Uživatelský test - 2. návrh připraven Provádí se uživatelský test včetně individuálních rozhovorů se 3-4 pacienty a 3-4 lékaři. Pro pacienty bude použit průvodce polostrukturovaným rozhovorem, který vychází z položek škály Příprava na rozhodování. Podobně bude připraven průvodce pro lékaře. Na základě poznatků z rozhovorů a testování použitelnosti bude zpřesněn pomocník pro rozhodování a změny budou zaneseny do IT platformy.

Zkušební období - 3. návrh připraven Finální verze je vytištěna a bude probíhat zkušební doba v délce přibližně 12 týdnů. Pokud nejsou nutné žádné další úpravy, je PtDA připraven k implementaci.

Studie 2 – Vyhodnocení hypotézy PtDA: Implementace PtDA povede ke zvýšené míře zapojení pacientů mezi pacienty s melanomem způsobilými pro adjuvantní imunoterapii. Kromě toho budou pacienti méně litovat rozhodnutí. Konzultace v ambulanci budou navíc jednotnější a konzistentnější.

Cíl: Zkoumat 1) míru zapojení pacientů a 2) lítost nad rozhodnutím u pacientů s melanomem, kteří dostávají adjuvantní terapii před a po zavedení PtDA. Kromě toho 3) prověřit, zda se konzultace stanou jednotnějšími a konzistentnějšími.

Metody: Vzhledem k tomu, že cílem bylo prozkoumat míru zapojení pacienta, lítost nad rozhodnutím a jednotnost a konzistenci konzultací před a po implementaci PtDA, bylo rozhodnuto použít pre-post design studie. Ačkoli tento návrh nebere v úvahu další faktory, které se mohou během studie změnit, může být schopen naznačit, zda je výsledek ovlivněn intervencí. K vyhodnocení účinku PtDA bude použit přístup smíšených metod, a to jak s využitím kvantitativních dat, tak škály rozhodnutí litovat, a kvalitativních dat (individuální rozhovory a rozhovory s cílovými skupinami). Je zvolen konvergentní design, ve kterém se data z průzkumu a data z rozhovorů shromažďují paralelně ve stejném období. To bude podrobněji popsáno pro každý ze tří cílů v následujícím textu.

- Míra zapojení pacientů Kvalitativní údaje: Míra zapojení pacientů bude zkoumána pomocí kvalitativního přístupu, a to provedením rozhovorů s vhodnými pacienty před a po implementaci. Vzhledem k explorativní povaze studie nelze velikost vzorku určit předem, ale cílem je zahrnout 10–15 pacientů před pohovorem i po něm v závislosti na tom, kdy bylo dosaženo saturace dat. Bude vybrán účelový vzorek pacientů, aby byla zajištěna maximální variabilita pohlaví, věku a volby léčby. Průvodce polostrukturovaným rozhovorem bude navržen tak, aby byla interakce co nejhladší, a rozhovory bude provádět stejný tazatel, aby byla zajištěna jednotnost. Členové projektové skupiny se budou podílet na kódování a analýze rozhovorů. Pro analýzu bude použita šestistupňová teorie Braun a Clarke.

Kvantitativní data:

Kvalitativní údaje: Budou provedeny rozhovory s cílovými skupinami s lékaři, kteří se účastní ambulantních konzultací před a po implementaci, aby se objasnilo, zda se konzultace po zařazení PtDA staly jednotnějšími a konzistentnějšími. Vzhledem k omezenému počtu lékařů a sester, kteří pečují/ošetřují populaci pacientů, bude možné provést pouze dva rozhovory s ohniskovou skupinou před a po. Pohovory se budou skládat z přibližně 5-6 lékařů každý. Stejně jako u individuálních pohovorů bude připraven průvodce pohovorem a pohovory budou vedeny polostrukturovaným způsobem. Stejný přístup analýzy obsahu bude aplikován na skupinový rozhovor, jak je popsáno výše.

Kvantitativní údaje: Plán je měřit čas strávený na individuální konzultaci, aby se objasnilo, zda se spotřeba času mezi oběma skupinami liší, tj. zda byla délka konzultací po implementaci jednotnější.

- Rozhodnutí litovat Kvantitativní údaje: Pacienti, kteří nebyli vystaveni SDM (před zavedením) a pacienti, kteří byli vystaveni (po zavedení), budou požádáni o vyplnění škály rozhodnutí litovat (DRS). DRS je dotazník, který měří úzkost a výčitky svědomí po rozhodnutí zdravotní péče. Škála se skládá z 5 otázek. Skóre jsou převedeny na stupnici 0-100 podle uživatelské příručky. Skóre 0 znamená nelitovat; skóre 100 znamená velkou lítost.

Statistika:

Primární výsledek: DRS (škála 0-100, 20 kroků), průměr před/po srovnán lineární regresí se standardními chybami bootstrapped (vzít v úvahu nenormálnost skóre). Sekundární analýza: Testováno Wilcoxonovým rank-sum testem Sekundární výsledky: DRS nad mezními hodnotami pro mírné (5-25), respektive střední/silné lítosti (≥ 30): Porovnáno pomocí logistické regrese.

Doplňková analýza: V doplňkových analýzách výše budou regrese upraveny pro charakteristiky pacienta, které se mohly změnit mezi obdobími před a po.

Vzorové výpočty velikosti:

Spolupracovníci Studii podporuje primář Onkologické kliniky Fakultní nemocnice v Odense. Dva zástupci pacientů a tým (lékaři a sestry), který je odpovědný za léčbu, budou hrát zásadní roli při vývoji PtDA, aby bylo zajištěno pokrytí všech aspektů. Dále bude studie provedena ve spolupráci s „Centrem pro sdílené rozhodování“. Nakonec byl letos v březnu rozeslán průřezový průzkum, včetně různých dotazníků, 427 pacientům s melanomem po celém Dánsku. Škála rozhodnutí litovat (DRS) je jedním z dotazníků v průzkumu, a proto bude objasněno, zda pacienti, kteří podstoupili adjuvantní léčbu v letech 2019 a 2020, litovali svého rozhodnutí. Výsledky budou užitečné jako historická podkladová data pro náš projekt.

Perspektivy Studie budou probíhat na Klinice onkologie, OUH, ale projekt je vysoce relevantní pro všechny pacienty s melanomem v Dánsku. Očekává se, že změní způsob ambulantních konzultací a umožní pacientům podílet se na důležitých rozhodnutích o jejich léčbě a péči. V současné době není dobře pochopeno, jak se pacienti způsobilí pro adjuvantní imunoterapii rozhodují, zda léčbu přijmout nebo nepřijmout. Očekává se, že PtDA pro pacienty s melanomem, kteří dostávají imunoterapii v adjuvantní léčbě, může být používán celostátně a může sloužit jako příklad pro další výzkumníky/kliniky, kteří chtějí navrhnout podobný nástroj pro ostatní populace pacientů, kteří dostávají imunoterapii. Kromě toho, protože výzkumníci také usilují o vyhodnocení nástroje porovnáním úrovně zapojení pacientů před a po implementaci „Pomocníka pro rozhodování“, bude objasněno, zda navržený nástroj znamená rozdíl.