多发性硬化症和合并症患者的基于电子的体育锻炼 (COMPACT)

背景 多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的炎症性脱髓鞘疾病。 MS 是一种潜在的致残性疾病，是由于免疫攻击髓磷脂和神经纤维而发生的，可能导致神经元损伤（神经变性），从而导致神经功能障碍的临床积累。 在过去的二十年中，多发性硬化症 (pwMS) 患者的特定年龄患病率有所增加，并且衰老可能会增加合并症和转变为进行性疾病的风险。 新出现的证据强调了 pwMS 合并症的患病率很高，甚至在 MS 诊断时就很明显。 合并症可能导致多发性硬化症诊断延迟、加速疾病进展、降低多发性硬化症治疗的疗效和安全性，从而增加死亡率。 血管合并症在 MS 患者中尤其普遍，危险因素包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肥胖、高脂血症和高血压。

体育锻炼 (PE) 被认为是治疗至少 26 种慢性疾病（包括多发性硬化症）的有效方法。 在 pwMS 中，PE 已被证明可以积极调节外周炎症标志物，如肿瘤坏死因子 α (TNF α)、干扰素 γ、白细胞介素 4、白细胞介素 10 等，并降低复发率。 PE 直接增强多发性硬化症患者的肌肉力量和心肺健康，以及步行速度、耐力和平衡能力。 此外，多发性硬化症患者的疲劳、抑郁症状的减轻以及认知功能障碍和生活质量的改善与PE有关。

尽管体育锻炼对多发性硬化症患者有明显的好处，但仍有很大一部分患者在康复后放弃或无法保持积极的生活方式。 这种趋势对于将体育运动融入多发性硬化症患者的日常生活中并维持下去是一个严峻的挑战。 因此，电子健康设备或数字医疗工具在应对这一挑战方面的有效性仍然是一个重要的关注领域。 包括远程康复在内的多发性硬化症康复新技术在改善健康、步态、平衡和上肢功能方面显示出良好的效果，通常等于或超过传统方法。

可以得出结论，PE 代表了 pwMS 的有效治疗策略，然而，需要进一步研究来调查 PE 对治疗伴有合并症的 pwMS 的长期影响。

研究设计本方案描述了一项前瞻性、纵向随机对照试验（RCT），旨在评估除了常规护理之外，在家中进行电子体育干预对 pwMS 残疾进展的影响，无论是作为独立因素还是在背景下的合并症。 此外，目的是评估有或没有合并症的 pwMS 中 PE 与炎症、代谢和神经退行性介质水平以及临床状态之间的关联。

参与者 该研究将包括伴有 T2DM 的明确且经常发生的合并症的 pwMS，以及无合并症的 pwMS。 此外，还将筛查血管合并症以及T2DM、高血压和高脂血症等相关危险因素。 pwMS 将与年龄、性别以及残疾严重程度相匹配。 将收集有关开始和停止疾病修饰疗法 (DMT) 的详细信息。

盲法和随机分组程序 患者将以 1:1 的比例随机分为接受常规护理或常规护理加 6 个月基于电子的 PE 计划的组，通过计算机生成的分配过程使用 4 或 6 组。 两组患者将照常接受护理，包括每周 1 次由物理治疗师监督的单组治疗。 患者在试用期间接受的护理程度将被登记。 由于干预的性质，让参与者或物理治疗师盲目实施该计划是不可行的。 尽管如此，为了保持试验的完整性，结果评估者（研究人员）将在整个研究过程中对治疗的分配保持不知情。

干预措施 基于电子的运动干预措施包括为期 6 个月的家庭下肢阻力训练，每周进行两次。 重点关注下肢是因为与 pwMS 中的上肢相比，肌肉力量明显受损。 该干预措施采用了之前两项针对多发性硬化症患者进行监督机器阻力训练研究的原理，有效提高了步行能力。 最初的方案是经过修改的电子交付，包含五种练习：腿举、膝关节伸展、髋关节屈曲、腿筋弯举和使用阻力带的髋关节伸展。 虽然在家庭训练计划中，阻力带训练对多发性硬化症患者的上肢有益，但据我们所知，阻力带训练对下肢的应用尚未得到证实。

所有 48 场课程将以 6-8 名参与者的虚拟小组形式进行，由经验丰富的物理治疗师监督，使用带有计算机硬件的 65 英寸宽屏幕从医院的锻炼设施连接到虚拟小组。 这些会议将使用医院对公民的视频会议软件举行。

参与者将进行快速向心阶段和缓慢偏心阶段的练习。

参与者最初将收到有关使用在线平台的口头和书面说明，并与物理治疗师进行一对一的虚拟会议以测试设置。 阻力带将在随机化后提供。 这些课程将在慢性病患者的混合方法研究中进行测试并证明其可行性。 此外，还将对一些多发性硬化症患者进行试运行，以优化试验前的程序。

自我管理和运动治疗计划的详细信息，包括活动、持续时间、频率和方法，均按照干预描述和复制模板 (TIDieR) 和运动报告模板共识 (CERT) 进行记录。

合并症 在研究开始时，将从患者的病历中提取合并症数据，包括诊断日期、特征和治疗，并根据需要通过患者访谈进行补充。

认知评估 参与者的教育水平和手部偏好将通过访谈进行评估，认知功能将使用蒙特利尔认知评估（MoCA）进行评估。 生活质量将使用欧洲生活质量五维度 (EQ-5D) 指数和视觉模拟量表 (VAS) 进行衡量，分数范围为 0-100。 分数越高表示疼痛强度越大。

样本 将在三个关键时间点系统采集血液和脑脊液 (CSF) 样本：基线（开始锻炼计划之前）、6 个月（计划完成后）、12 个月和 24 个月。 来自这些样本的所有临床和实验室数据都将进行分析，同时保持盲法，以确保评估的公正性。 炎症、代谢和神经退行性变的标志物将通过灵敏的检测进行测量。

MRI 参与者将使用 3 Tesla 系统进行初始和最终 CNS MRI，包括大脑、脊髓和视神经成像，序列包括 3D FLAIR、T2 SPACE 和 T1 MPRAGE。 多参数映射和扩散加权成像等先进技术将用于详细的中枢神经系统表征，重点关注与多发性硬化症和血管合并症相关的变化。

患者报告的结果 为了评估疲劳，将使用简式 Neuro-QOL 疲劳量表来测量当前的疲劳程度。 该量表为了解疲劳对参与者生活质量的影响提供了宝贵的见解。 健康相关生活质量，使用标准化 5 级 EuroQol 5 维问卷 (EQ-5D-5L) 进行评估。 使用个人健康问卷抑郁量表（PHQ-8）测量抑郁水平。

结果措施和评估时间表 结果措施将包括上述评估，计划在基线、6、12 和 24 个月进行记录。

• 步行能力，通过六分钟步行测试（6MWT）评估（单位：米，数字越高表示性能越好）。
• 客观测量基线体力活动 (PA) 和研究结论，提供有关体力活动模式和强度的详细数据。 将使用两个加速度计 (m/s2) 来测量每个参与者的 PA，他们将佩戴两个用胶带贴在皮肤上的加速度计，一个位于大腿前部，另一个位于非惯用手手腕上。 将通过描述每日和每周的 PA 模式以及参与者在干预前后不同强度的不同活动上花费的时间来分析数据。
• 认知功能，使用蒙特利尔认知评估 (MoCA) 进行评估，这是一项包含 30 项的认知筛查（数字越高表示表现越好）。
• 疲劳水平，使用简版 Neuro-QOL 疲劳量表（量表单位，表示为 T 分数，平均值为 50，SD 为 10）。
• 残疾进展，通过 EDSS 评分（0 到 10 之间的评分系统，级别越高，残疾程度越高）相对于基线的变化进行监测
• MRI新T2病灶/增强病灶
• MS 复发次数
• 不良事件（详见下文）
• 体重指数（BMI）（体重/身高，公斤/米）、血压（mmHg）、血脂（甘油三酯（mmol/l）、HDL（mmol/l、HDL（mmol/l））、LDL（mmol/ l)、胆固醇(mmol/l)、)、空腹血糖(mmol/l)、胰岛素水平(mIU/L)、糖耐量(mmol/l)、胰岛素抵抗(需要>1单位/kg的患者/天被认为有胰岛素抵抗）。

主要结局：我们将通过 6MWT 和“无疾病活动证据”(NEDA-3) 评分来评估步行能力，该评分由三个参数来表征：没有临床复发和 EDSS 测量的疾病进展，以及在 EDSS 上没有新的疾病活动。一段观察时间内的 MRI（新 T2 病灶/增强病灶）。

次要结果：次要结果包括生活质量 (MoCA) 和疲劳（简短的 Neuro-QOL 疲劳量表）。 神经丝轻链 (NfL) 水平将用作神经元损伤的标志物，单位 pg/ml。

不良事件 在 6 个月期间，将使用患者日记系统记录干预组和常规护理组的不良事件 (AE)。 患者将报告 PE 后经历的任何症状或疼痛。 AE 和严重不良事件 (SAE) 将在所有后续访视中主动登记，采用开放式调查询问以确保全面记录所有 AE。 此外，将在主要终点（6 个月）审查患者医疗记录，以确定自入组以来发生的任何 AE。 AE 将根据食品和药物管理局对 SAE 的定义进行分类。 无论与研究治疗的假定因果关系如何，都会对 AE 的严重性进行记录、分类和评估。 这些评估将在干预后 3、6 和 12 个月进行。

数据管理与本研究相关的数据将安全地存储在REDCap数据库系统中。 选择这种经过批准的电子平台进行数据收集和数据存储，以确保将丢失的数据保持在最低限度，并维护个人数据的隐私和机密性。