E-baserad fysisk träning hos patienter med multipel skleros och komorbiditet (COMPACT)

Bakgrund Multipel skleros (MS) är en inflammatorisk demyeliniserande sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS). MS är en potentiellt invalidiserande sjukdom och uppstår som en konsekvens av immunattacker på myelin och nervfibrer och kan leda till neuronal skada (neurodegeneration) och följaktligen till den kliniska ackumuleringen av neurologisk funktionsnedsättning. Under de senaste två decennierna har den åldersspecifika prevalensen av personer med MS (pwMS) ökat, och åldrandet kan förstärka risken för komorbiditeter och omvandling till ett progressivt sjukdomsförlopp. Nya bevis understryker den höga förekomsten av samsjuklighet i pwMS, uppenbar även vid tidpunkten för MS-diagnosen. Samsjukligheter kan leda till försenad MS-diagnos, accelererad sjukdomsprogression och minskad effekt och säkerhet av MS-behandlingar, vilket därefter ökar dödligheten. Särskilt vaskulära komorbiditeter är vanliga bland MS-patienter, med riskfaktorer inklusive typ 2-diabetes mellitus (T2DM), fetma, hyperlipidemi och hypertoni.

Fysisk träning (PE) förespråkas som en effektiv behandling för minst 26 kroniska sjukdomar, inklusive MS. I pwMS har PE visat sig positivt modulera perifera inflammatoriska markörer såsom tumörnekrosfaktor alfa (TNF alfa), interferon-gamma, Interleukin-4, interleukin-10, etc., och att minska återfallsfrekvensen. PE förbättrar direkt muskelstyrka och kardiorespiratorisk kondition, samt gånghastighet, uthållighet och balans hos MS-patienter. Dessutom har minskningar av trötthet, symtom på depression och förbättringar av kognitiv dysfunktion och livskvalitet associerats med PE hos MS-patienter.

Trots de tydliga fördelarna med PE för MS-patienter, faller en betydande andel av eller misslyckas med att upprätthålla en aktiv livsstil efter rehabilitering. Denna tendens är en allvarlig utmaning för att integrera och upprätthålla PE i det dagliga livet för individer med MS. Följaktligen förblir effektiviteten hos elektroniska hälsoapparater, eller digitala vårdverktyg, för att ta itu med utmaningen ett viktigt intresseområde. Effektiviteten av ny teknik inom MS-rehabilitering, inklusive telerehabilitering, har visat lovande resultat för att förbättra kondition, gång, balans och funktion av övre extremiteter, ofta lika med eller överträffar traditionella metoder.

Man kan dra slutsatsen att PE representerar en effektiv terapeutisk strategi för pwMS, men ytterligare forskning krävs för att undersöka PE:s långsiktiga inverkan på att hantera pwMS med samsjukligheter.

Studiedesign Detta protokoll beskriver en prospektiv, longitudinell randomiserad kontrollerad studie (RCT) som syftar till att utvärdera effekterna av en e-baserad PE-intervention i hemmet utöver vanlig vård på utvecklingen av funktionshinder av pwMS, både som en oberoende faktor och i sammanhanget av samsjukliga tillstånd. Vidare är ett syfte att bedöma samband mellan PE och nivåer av inflammatoriska, metabola och neurodegenerativa mediatorer och såväl som klinisk status, i pwMS med eller utan komorbiditeter.

Deltagare Studien kommer att inkludera pwMS med T2DM som en väldefinierad och ofta förekommande komorbiditet, och pwMS utan samsjuklighet. Dessutom kommer screening för vaskulär komorbiditet och relaterade riskfaktorer som T2DM, hypertoni och hyperlipidemi att utföras. PwMS kommer att matchas för ålder och kön samt svårighetsgraden av funktionshinder. Detaljer om initiering och upphörande av sjukdomsmodifierande terapier (DMT) kommer att samlas in.

Blindnings- och randomiseringsprocedur Patienterna kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande i grupper som får antingen vanlig vård eller vanlig vård plus ett 6-månaders e-baserat PE-program, med block om 4 eller 6 genom datorgenererad tilldelningsprocess. Patienter i båda grupperna kommer att få vård som vanligt, som består av singelgruppsterapi under handledning av sjukgymnast 1 gång i veckan. Omfattningen av vård patienten får under prövotiden kommer att registreras. På grund av interventionens karaktär är det inte möjligt att blinda deltagare eller sjukgymnaster som levererar programmet. Icke desto mindre, för att bevara studiens integritet, kommer resultatbedömare (forskare) att förbli blinda för tilldelningen av behandlingar under hela studien.

Interventioner Den e-baserade träningsinterventionen omfattar en 6-månaders hemmabaserad styrketräning för nedre extremiteter, genomförd två gånger i veckan. Fokus på de nedre extremiteterna beror på den markanta försämringen av muskelstyrka jämfört med de övre extremiteterna vid pwMS. Interventionen anpassar principerna från två tidigare studier om övervakad maskinbaserad styrketräning för MS-patienter, vilket effektivt förbättrade gångprestanda. Det ursprungliga protokollet är modifierat e-leverans, med fem övningar benpress, knäförlängning, höftböjning, hamstringcurl och höftförlängning med hjälp av motståndsband. Även om motståndsbandsträning har varit fördelaktigt för de övre extremiteterna vid MS i hembaserade träningsprogram, är dess tillämpning på den nedre extremiteten så vitt vi vet men ännu obevisad.

Alla 48 pass kommer att genomföras i virtuella grupper om 6-8 deltagare, övervakade av en erfaren sjukgymnast, kopplade till den virtuella gruppen från en träningsanläggning på sjukhuset med hjälp av en 65" bred skärm med datorhårdvara. Sessionerna kommer att hållas med hjälp av Hospital-to-Citizen videokonferensprogramvara.

Deltagarna kommer att utföra övningar med en snabb koncentrisk fas och en långsam excentrisk fas.

Deltagarna kommer inledningsvis att få både muntliga och skriftliga instruktioner om hur man använder onlineplattformen och har en en-till-en virtuell session med sjukgymnasten för att testa upplägget. Motståndsband kommer att tillhandahållas efter randomisering. Sessionerna kommer att testas och bevisas genomförbara i en studie med blandade metoder på patienter med kroniska tillstånd. Dessutom kommer en provkörning att genomföras med ett fåtal patienter med MS för att optimera proceduren innan prövningen.

Självhanterings- och träningsterapiprogrammets detaljer, inklusive aktiviteter, varaktighet, frekvens och metoder, dokumenteras enligt mallen för beskrivning och replikering av interventioner (TIDieR) och mallen för konsensus om träningsrapportering (CERT).

Komorbida tillstånd I början av studien kommer komorbiditetsdata, inklusive diagnosdatum, egenskaper och behandlingar, att extraheras från patienternas journaler och kompletteras med patientintervjuer vid behov.

Kognitiv bedömning Deltagarnas utbildningsnivå och handpreferens kommer att bedömas genom intervjuer, och kognitiva funktioner kommer att utvärderas med hjälp av Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Livskvalitet kommer att mätas med hjälp av European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) index och visuell analog skala (VAS), en rad poäng från 0-100. En högre poäng indikerar högre smärtintensitet.

Prover Blod- och cerebrospinalvätska (CSF) prover kommer systematiskt att samlas in vid tre viktiga tidpunkter: baseline (före start av träningsprogrammet), 6 månader (efter avslutat program), vid 12 och 24 månader. Alla kliniska och laboratoriedata som härrör från dessa prover kommer att analyseras med bibehållen blindning för att säkerställa en opartisk bedömning. Markörerna för inflammation, metabolism och neurodegeneration kommer att mätas med känsliga analyser.

MRT-deltagare kommer att genomgå inledande och sista CNS-MR med hjälp av ett 3 Tesla-system kommer att inkludera avbildning av hjärna, ryggmärg och synnerv med sekvenser som 3D FLAIR, T2 SPACE och T1 MPRAGE. Avancerade tekniker som multiparametrisk kartläggning och diffusionsvägd avbildning kommer att användas för detaljerad CNS-karakterisering, med fokus på förändringar relaterade till MS och vaskulära komorbiditeter.

Patientrapporterade resultat För att bedöma trötthet kommer den kortformade Neuro-QOL Fatigue Scale att användas för att mäta aktuella nivåer av trötthet. Denna skala ger en värdefull inblick i hur trötthet påverkar livskvaliteten för deltagarna. Hälsorelaterad livskvalitet, bedömd med hjälp av det standardiserade 5-nivåer EuroQol 5-dimensionella frågeformuläret (EQ-5D-5L). Depressionsnivån mättes med hjälp av Personal Health Questionnaire Depression Scale (PHQ-8).

Resultatmått och tidslinje för bedömning Resultatmått kommer att inkludera de ovan nämnda bedömningarna, planerade för dokumentation vid baslinjen, 6, 12 och 24 månader.

• Gångkapacitet, bedömd av sexminuters gångtestet (6MWT) (enhet: meter, högre siffror indikerar bättre prestanda).
• Objektiv mätning av fysisk aktivitet (PA) vid baslinjen och studieslut som ger detaljerade data om PA-mönster och intensiteter. Två accelerometrar (m/s2) kommer att användas för att mäta PA hos varje deltagare, som kommer att bära två accelerometrar fästa på huden med tejp, en på framsidan av låret och en på den icke-dominanta handleden. Data kommer att analyseras genom beskrivningar av dagliga och veckovisa PA-mönster och tid som spenderas på olika aktiviteter med olika intensitet bland deltagarna före och efter interventionen.
• Kognitiv funktion, utvärderad med Montreal Cognitive Assessment (MoCA), en kognitiv skärm med 30 objekt (högre siffror indikerar bättre prestanda).
• Trötthetsnivåer, bedömda med den korta formen Neuro-QOL Fatigue Scale (enheter på en skala, uttryckt som T-poäng med ett medelvärde av 50 och SD på 10).
• Handikappprogression, övervakad av förändringar i EDSS-poängen (ett poängsystem mellan 0 och 10, ju högre nivå, desto mer funktionshinder) från baslinjen
• MRT ny T2 lesion/förstärkande lesion
• Antal MS-relaps(s)
• Biverkningar (som beskrivs i avsnittet nedan)
• Body Mass Index (BMI) (vikt/längd, kg/meter2), blodtryck (mmHg), lipidprofiler (triglycerid (mmol/l), HDL(mmol/l, HDL(mmol/l), , LDL(mmol/ l), kolesterol (mmol/l), fasteblodsocker (mmol/l) och insulinnivåer (mIU/L), glukostolerans (mmol/l) och insulinresistens (patienter som behöver >1 enhet/kg /dag anses ha insulinresistens).

Primära resultat: Vi kommer att utvärdera gångkapaciteten med 6MWT och poängen "ingen bevis för sjukdomsaktivitet" (NEDA-3), som kännetecknas av tre parametrar, brist på kliniska skov och sjukdomsprogression mätt med EDSS och frånvaro av ny sjukdomsaktivitet på MRT (nya T2 lesioner/förstärkande lesion) under en observationsperiod.

Sekundära utfall: Sekundära utfall inkluderar livskvalitet (MoCA) och trötthet (den korta formen av Neuro-QOL Fatigue Scale). Neurofilament Light Chain (NfL) nivåer kommer att användas som markör för neuronal skada, enhet pg/ml.

Biverkningar Biverkningar (AE) kommer systematiskt att dokumenteras för både interventionen och den vanliga vårdgruppen med hjälp av en patientdagbok under loppet av 6-månadersperioden. Patienter kommer att rapportera eventuella symtom eller smärta som upplevts efter PE. Både biverkningar och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att registreras proaktivt vid alla uppföljningsbesök, med användning av öppna sondförhör för att säkerställa en omfattande registrering av alla biverkningar. Dessutom kommer patientjournaler att granskas vid det primära effektmåttet (6 månader) för att identifiera eventuella biverkningar som har inträffat sedan inskrivningen. AE kommer att klassificeras i enlighet med Food and Drug Administrations definition av en SAE. Registrering, kategorisering och bedömning av svårighetsgraden av biverkningar kommer att utföras oberoende av förmodat orsakssamband med studiebehandlingar. Dessa utvärderingar kommer att genomföras 3-, 6- och 12 månader efter interventionen.

Datahantering Data relaterade till denna studie kommer att lagras säkert i REDCaps databassystem. Denna godkända elektroniska plattform är vald för datainsamling och datalagring för att säkerställa att saknad data hålls till ett minimum och att sekretess och konfidentialitet för personuppgifter upprätthålls.