A 联合移植胰岛细胞进行免疫调节治疗脆性 1 型糖尿病 (T1D) 成人的安全性、耐受性和有效性 (Tegoprubart)

纳入标准：

1. 18-65岁的男性和女性。
2. 诊断为 T1D ≥5 年且发病年龄 <40 岁。
3. 提供知情同意的能力。
4. 能够遵守研究程序，包括使用连续血糖监测 (CGM) 的要求。

5. 根据内分泌专家或糖尿病专家的指导，按照护理标准参与适当的糖尿病管理，并在筛查前 12 个月内进行至少 4 次（每季度）临床评估；使用 CGM*：使用胰岛素泵或每日多次注射 (MDI) 胰岛素治疗；并且，在筛选前 12 个月内，由于出现不明原因的 SHE，而无法实现可接受的代谢控制 - 至少有 3 次不明原因的 SHE，并非继发于错过膳食或剂量错误。

   *CGM 将提供给有资格参与研究但之前未使用过 CGM 的受试者。

6. 在筛查前 12 个月内，至少有 3 次无法解释的 SHE，并非继发于缺餐或剂量错误。
7. HbA1c 水平 7.0% (48 mmol/mol) 至 9.5% (80 mmol/mol)（含）。
8. 240 分钟混合膳食耐受性测试 (MMTT) 中不存在受刺激的 C 肽 (<0.3 ng/mL)。
9. 低血糖意识受损 (IAH)，定义为筛选时、筛选期间以及移植前最后 6 个月内克拉克评分 [Clarke 1995] 为 4 或以上。
10. 如果是女性，必须接受绝育手术或绝经 2 年。 如果筛选/基线时血清妊娠试验呈阴性，则有生育能力的女性可以入组。 有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性必须同意在整个研究期间以及在研究结束后接受功能性移植物的免疫抑制治疗期间使用 2 种高效的避孕方法。 在最后一次给予研究药物后 90 天内必须继续采取避孕措施（见附录 5）。 男性参与者必须在研究期间避免捐献精子，并同意在最后一次服用研究药物后 90 天内不捐献精子。
11. 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 聚合酶链反应 (PCR) 检测结果呈阴性的患者。

排除标准：

1. 任何先前的实体器官或胰岛同种异体移植。
2. 体重指数 (BMI) >30 kg/m2。
3. 重量≤50公斤。
4. 胰岛素需求量 >1.0 单位/公斤/天或 <15 单位/天。
5. 筛查后 4 周内接受除胰岛素以外的任何抗糖尿病药物治疗。
6. 不受控制的增殖性糖尿病视网膜病变。
7. 血压：收缩压(SBP)>140mmHg或舒张压(DBP)>90mmHg。
8. 通过慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) <60 mL/min/1.73 平方米。
9. 诊断大量白蛋白尿（>300 mg/g 肌酐）。
10. 对于女性参与者：妊娠试验呈阳性，目前正在哺乳，或在研究期间和停药后 90 天不愿意使用有效的避孕措施。 对于男性参与者：在研究期间或停止后 90 天内有生育意愿或不愿意使用有效的避孕措施。
11. 有恶性肿瘤病史，完全切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌除外。

12. 有血栓栓塞事件 (TE) 病史、已知的高凝状态或需要长期抗凝治疗的情况。

    A。对于具有静脉通路血栓史且不需要长期抗凝治疗的参与者，如果他们没有其他 TE 病史或已知的高凝状态，则可由首席研究员自行决定是否纳入。

13. 已知肝素过敏。
14. 接受需要长期使用全身类固醇的医疗状况的治疗，但生理替代疗法除外，例如艾迪生氏病。
15. 存在持续的活动性感染，包括结核病 (TB)、人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎、丙型肝炎。即使没有感染的临床症状，活动性感染的实验室证据也是排除的。
16. 筛查前一年内有侵袭性曲霉菌、组织胞浆菌病或球孢子菌病感染。
17. 通过免疫球蛋白 G (IgG) 测定对 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 进行阴性筛查。
18. 目前接受过任何免疫抑制方案的治疗，以及过去 5 年内接受过生物免疫调节剂、Janus 激酶 (JAK) 抑制剂、1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体激动剂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤 (6-MP) 或全身性皮质类固醇的治疗。
19. 血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）值持续升高超过正常上限（ULN）3倍；总胆红素升高>1.5 ULN。
20. 任何接受实验性细胞或基因治疗的历史。 在 30 天或 5 个半衰期内暴露于任何其他实验或研究药物；以较长者为准。
21. 过去 2 年内有药物滥用史。
22. 对 MMTT 所需的 Boost 饮料过敏

23. 以下列任何一种情况为特征的严重心血管疾病： a) 中风；

    b) 近期发生过心肌梗塞（过去6个月内）； c) 去年功能性心脏检查有缺血证据； d) 左心室射血分数<30%。

24. 有明显胃肠道疾病史，如症状性胆囊结石；急性或慢性胰腺炎；有症状的消化性溃疡病；严重的持续腹泻、呕吐或其他可能影响吸收口服药物能力的疾病。
25. 尽管接受药物治疗，仍存在严重高脂血症，定义为空腹低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇 >130 mg/dL 和/或甘油三酯 >200 mg/dL。
26. 由于红细胞更新增加或需要定期输血而可能干扰 HbA1c 评估的任何疾病史，例如镰状细胞病（HbSS、造血干细胞 (HbSC)、HbS/β 地中海贫血）；重型β地中海贫血；阿尔法地中海贫血 (HbH) 疾病，血红蛋白 H-Constant Spring。
27. 首席研究员认为会危及参与者安全或研究结果完整性的任何其他急性或慢性疾病史或预先计划的医疗/手术程序；在过去 12 个月内未遵守建议的糖尿病护理。
28. 血红蛋白基线低于当地实验室的正常下限；淋巴细胞减少症（<1,000/μL）、中性粒细胞减少症（<1,500/μL）或血小板减少症（血小板<100,000/μL）。 如果首席研究员确定不存在额外风险并获得血液学家的许可，则允许患有淋巴细胞减少症的参与者参加。
29. 胰岛细胞移植（允许低剂量阿司匹林治疗）后需要长期抗凝治疗（例如华法林）的任何凝血障碍或健康状况，或国际标准化比率（INR）> 1.5的参与者。 仅当胰岛细胞移植时通过小型剖腹手术获得门静脉通路时才允许使用波立维。
30. V因子缺乏病史。
31. 筛选后 2 个月内接种减毒活疫苗。
32. 既往接受过 AT-1501 治疗或任何其他抗 CD40L 疗法
33. 基线面板反应性抗体 (PRA) 超过 20%
34. COVID-19 PCR 检测呈阳性的患者。