Sikkerhet, tolerabilitet og effektivitet av immunmodulering med A i kombinasjon med transplanterte øyceller hos voksne med sprø type 1 diabetes mellitus (T1D) (Tegoprubart)

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner 18-65 år.
2. En diagnose på T1D ≥5 år med sykdomsdebut ved <40 år.
3. Evne til å gi informert samtykke.
4. Kunne følge studieprosedyrer, inkludert kravet om å bruke kontinuerlig glukoseovervåking (CGM).

5. Involvering i hensiktsmessig diabetesbehandling i samsvar med standarden for omsorg, som anvist av en endokrinolog eller diabetolog med minst 4 (kvartalsvis) kliniske evalueringer innen 12 måneder før screening; bruk av CGM*: ved bruk av en insulinpumpe eller flere daglige injeksjoner (MDI) av insulinbehandling; og, ute av stand til å oppnå akseptabel metabolsk kontroll på grunn av forekomsten av uforklarlige SHE-er - minst 3 uforklarlige SHE-er som ikke er sekundære til et glemt måltid eller doseringsfeil, i løpet av de 12 månedene før screening.

   *CGM vil bli gitt til forsøkspersoner som ellers kvalifiserer for studiedeltakelse, men som ikke har brukt CGM tidligere.

6. Minst 3 uforklarlige SHE-er som ikke er sekundære til et glemt måltid eller doseringsfeil, i løpet av de 12 månedene før screening.
7. HbA1c-nivå 7,0 % (48 mmol/mol) til 9,5 % (80 mmol/mol), inklusive.
8. Fravær av stimulert C-peptid (<0,3 ng/ml) som respons på en 240-minutters toleransetest for blandet måltid (MMTT).
9. Nedsatt bevissthet om hypoglykemi (IAH) som definert av en Clarke-score [Clarke 1995] på 4 eller mer på tidspunktet for screening, under screeningsperioden og i løpet av de siste 6 månedene før transplantasjonen.
10. Hvis kvinne, må være kirurgisk steril eller 2 år postmenopausal. Kvinner i fertil alder kan bli registrert hvis en serumgraviditetstest er negativ ved screening/baseline. Kvinner i fertil alder og menn med partnere som er i fertil alder må samtykke i å bruke 2 former for svært effektive prevensjonsmetoder fra Screening, gjennom hele studien, og mens de mottar immunsuppressiv terapi for det fungerende transplantatet etter avslutningen av studien. Prevensjonsbruken må fortsette i 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet (se vedlegg 5). Mannlige deltakere må avstå fra å donere sæd i løpet av studien og samtykke i å ikke donere sæd i 90 dager etter siste administrering av studiemedikamentet.
11. Pasienter med Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Polymerase kjedereaksjon (PCR) negativt testresultat.

Ekskluderingskriterier:

1. Eventuelle tidligere faste organer eller holmer allotransplantasjon.
2. Kroppsmasseindeks (BMI) >30 kg/m2.
3. Vekt ≤50 kg.
4. Insulinbehov >1,0 enhet/kg/dag eller <15 enheter/dag.
5. Behandling med andre antidiabetiske medisiner enn insulin innen 4 uker etter screening.
6. Ukontrollert proliferativ diabetisk retinopati.
7. Blodtrykk: systolisk blodtrykk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) >90 mmHg.
8. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) beregnet av ligningen for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 mL/min/1,73 m2.
9. Diagnose av makroalbuminuri (>300 mg/g kreatinin).
10. For kvinnelige deltakere: Positiv graviditetstest, amming for øyeblikket eller manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak i løpet av studien og 90 dager etter seponering. For mannlige deltakere: intensjon om å formere seg i løpet av studien eller innen 90 dager etter seponering eller manglende vilje til å bruke effektive prevensjonstiltak.
11. Anamnese med malignitet bortsett fra fullstendig resekert plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden.

12. Anamnese med en tromboembolisk hendelse (TE), kjent hyperkoagulerbar tilstand eller tilstand som krever langvarig antikoagulasjon.

    en. Deltakere med en historie med koagulert venøs tilgang som ikke krever langvarig antikoagulasjon, kan inkluderes etter hovedetterforskerens skjønn dersom de ikke har noen annen historie med TE-er eller kjent hyperkoagulerbar tilstand.

13. Kjent heparinallergi.
14. Motta behandling for en medisinsk tilstand som krever kronisk bruk av systemiske steroider, bortsett fra fysiologisk erstatning for eksempel ved Addisons sykdom.
15. Tilstedeværelse av pågående aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB), humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B, hepatitt C. Laboratoriebevis på aktiv infeksjon selv i fravær av kliniske symptomer på infeksjon er utelukkende.
16. Invasiv aspergillus, histoplasmose eller coccidioidomycosis infeksjon innen ett år før screening.
17. Negativ screening for Epstein-Barr-virus (EBV) ved bestemmelse av immunglobulin G (IgG).
18. Gjeldende behandling med et hvilket som helst immunsuppressivt regime, og behandling med biologiske immunmodulerende midler, Janus kinase (JAK) hemmere, sfingosin-1-fosfat (S1P) reseptor agonister, azatioprin, Mercaptopurine (6 MP) eller systemiske kortikosteroider de siste 5 årene .
19. Vedvarende økning av serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) verdi større enn 3 ganger øvre normalgrense (ULN); økning av total bilirubin >1,5 ULN.
20. Enhver historie med å ha mottatt eksperimentell celle- eller genterapi. Eksponering for andre eksperimentelle eller undersøkelsesmidler innen 30 dager eller 5 halveringstider; den som er lengst.
21. Historie om rusmisbruk de siste 2 årene.
22. Allergi mot Boost-drikken nødvendig for MMTT

23. Alvorlig kardiovaskulær sykdom karakterisert ved en av disse tilstandene: a) hjerneslag;

    b) nylig hjerteinfarkt (i løpet av de siste 6 månedene); c) tegn på iskemi ved funksjonell hjerteundersøkelse i løpet av det siste året; d) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <30 %.

24. Anamnese med betydelig gastrointestinal sykdom som symptomatisk kolecystolitiasis; akutt eller kronisk pankreatitt; symptomatisk magesårsykdom; alvorlig uavbrutt diaré, oppkast eller andre lidelser som potensielt kan forstyrre evnen til å absorbere orale medisiner.
25. Signifikant hyperlipidemi til tross for medisinsk behandling definert som fastende low-density lipoprotein (LDL) kolesterol >130 mg/dL og/eller triglyserider >200 mg/dL.
26. Historie om tilstander som kan forstyrre vurderingen av HbA1c på grunn av økt omsetning av røde blodlegemer eller behov for regelmessige blodoverføringer som sigdcellesykdom (HbSS, hematopoetisk blodstamcelle (HbSC), HbS/beta-thalassemi); Beta-thalassemi major; Alfa-thalassemi (HbH) sykdom, Hemoglobin H-konstant vår.
27. Historie om enhver annen akutt eller kronisk medisinsk tilstand eller forhåndsplanlagt medisinsk/kirurgisk prosedyre som, etter hovedetterforskerens oppfatning, ville kompromittere deltakernes sikkerhet eller integriteten til studieresultatene; manglende overholdelse av anbefalt diabetesbehandling i de foregående 12 månedene.
28. Baseline Hb under de nedre normalgrensene ved det lokale laboratoriet; lymfopeni (<1000/µL), nøytropeni (<1500/µL) eller trombocytopeni (blodplater <100 000/µL). Deltakere med lymfopeni er tillatt hvis hovedetterforskeren fastslår at det ikke er noen ekstra risiko og får godkjenning fra en hematolog.
29. Enhver koagulopati eller medisinsk tilstand som krever langvarig antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin) etter øycelletransplantasjon (lavdose aspirinbehandling er tillatt) eller deltakere med et internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,5. Bruk av Plavix er kun tillatt når portvenetilgang er oppnådd ved bruk av en minilaparotomi-prosedyre på tidspunktet for øycelletransplantasjon.
30. Historie om faktor V-mangel.
31. Administrering av levende svekket(e) vaksine(r) innen 2 måneder etter screening.
32. Enhver tidligere behandling med AT-1501 eller annen anti-CD40L-behandling
33. Baseline Panel-reactive Antibody (PRA) over 20 %
34. Pasienter med COVID-19 positive PCR-tester.