Sicurezza, tollerabilità ed efficacia dell'immunomodulazione con A in combinazione con cellule insulari trapiantate negli adulti con diabete mellito di tipo 1 fragile (T1D) (Tegoprubart)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 65 anni.
2. Una diagnosi di T1D ≥ 5 anni con esordio della malattia a <40 anni di età.
3. Capacità di fornire il consenso informato.
4. In grado di rispettare le procedure dello studio, incluso l'obbligo di utilizzare il monitoraggio continuo del glucosio (CGM).

5. Coinvolgimento nella gestione appropriata del diabete in conformità con lo standard di cura, come indicato da un endocrinologo o diabetologo con almeno 4 valutazioni cliniche (trimestrali) entro i 12 mesi precedenti lo screening; utilizzando CGM*: utilizzo di una pompa per insulina o di iniezioni giornaliere multiple (MDI) di terapia insulinica; e, incapace di raggiungere un controllo metabolico accettabile a causa del verificarsi di SHE inspiegabili - almeno 3 SHE inspiegabili non secondari a un pasto mancato o a un errore di dosaggio, nei 12 mesi precedenti allo screening.

   *Il CGM verrà fornito ai soggetti che altrimenti si qualificano per la partecipazione allo studio ma non hanno utilizzato il CGM in precedenza.

6. Almeno 3 SHE inspiegabili non secondari a un pasto mancato o a un errore di dosaggio, nei 12 mesi precedenti allo screening.
7. Livello di HbA1c da 7,0% (48 mmol/mol) a 9,5% (80 mmol/mol), compreso.
8. Assenza di peptide C stimolato (<0,3 ng/mL) in risposta a un test di tolleranza a pasto misto (MMTT) di 240 minuti.
9. Ridotta consapevolezza dell'ipoglicemia (IAH) come definita da un punteggio Clarke [Clarke 1995] pari o superiore a 4 al momento dello screening, durante il periodo di screening e negli ultimi 6 mesi prima del trapianto.
10. Se di sesso femminile, deve essere chirurgicamente sterile o in postmenopausa da 2 anni. Le donne in età fertile possono essere arruolate se un test di gravidanza su siero è negativo allo screening/basale. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening, durante lo studio e durante la terapia immunosoppressiva per l'innesto funzionante dopo la conclusione dello studio. L'uso della contraccezione deve continuare per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (vedere Appendice 5). I partecipanti di sesso maschile devono astenersi dal donare lo sperma per tutta la durata dello studio e accettare di non donare lo sperma per 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
11. Pazienti con malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) Risultato negativo del test della reazione a catena della polimerasi (PCR).

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente allotrapianto di organi solidi o isole.
2. Indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2.
3. Peso ≤50 chilogrammi.
4. Fabbisogno di insulina >1,0 unità/kg/giorno o <15 unità/giorno.
5. Trattamento con qualsiasi farmaco antidiabetico diverso dall'insulina entro 4 settimane dallo screening.
6. Retinopatia diabetica proliferativa incontrollata.
7. Pressione arteriosa: pressione arteriosa sistolica (PAS) >140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (PAD) >90 mmHg.
8. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata dall'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2.
9. Diagnosi di macroalbuminuria (>300 mg/g creatinina).
10. Per le partecipanti di sesso femminile: test di gravidanza positivo, allattamento al seno attuale o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci per la durata dello studio e 90 giorni dopo l'interruzione. Per i partecipanti di sesso maschile: intenzione di procreare durante la durata dello studio o entro 90 giorni dalla sospensione o riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci.
11. Anamnesi di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma cutaneo squamoso o basocellulare completamente resecato.

12. Storia di un evento tromboembolico (TE), stato di ipercoagulabilità nota o condizione che richiede terapia anticoagulante a lungo termine.

    UN. I partecipanti con una storia di accesso venoso coagulato che non necessita di anticoagulazione a lungo termine possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore principale se non hanno altra storia di TE o stato di ipercoagulabilità noto.

13. Allergia nota all'eparina.
14. Ricevere cure per una condizione medica che richiede l'uso cronico di steroidi sistemici, ad eccezione della sostituzione fisiologica, ad esempio nella malattia di Addison.
15. Presenza di infezione attiva in corso inclusa tubercolosi (TBC), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B, epatite C. L'evidenza di laboratorio di infezione attiva anche in assenza di sintomi clinici di infezione è esclusiva.
16. Infezione invasiva da aspergillus, istoplasmosi o coccidioidomicosi entro un anno prima dello screening.
17. Screening negativo per il virus Epstein-Barr (EBV) mediante determinazione dell'immunoglobulina G (IgG).
18. Trattamento in corso con qualsiasi regime immunosoppressivo e trattamento con agenti biologici immunomodulanti, inibitori della Janus chinasi (JAK), agonisti del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), azatioprina, mercaptopurina (6-MP) o corticosteroidi sistemici nei 5 anni precedenti .
19. Aumento persistente del valore sierico di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN); aumento della bilirubina totale >1,5 ULN.
20. Qualsiasi storia di ricezione di terapia cellulare o genica sperimentale. Esposizione a qualsiasi altro agente sperimentale o sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite; qualunque sia il più lungo.
21. Storia di abuso di sostanze negli ultimi 2 anni.
22. Allergia alla bevanda Boost necessaria per MMTT

23. Grave malattia cardiovascolare caratterizzata da una qualsiasi di queste condizioni: a) ictus;

    b) recente infarto miocardico (negli ultimi 6 mesi); c) evidenza di ischemia all'esame cardiaco funzionale nell'ultimo anno; d) frazione di eiezione ventricolare sinistra <30%.

24. Storia di malattie gastrointestinali significative come colecistolitiasi sintomatica; pancreatite acuta o cronica; ulcera peptica sintomatica; diarrea grave e incessante, vomito o altri disturbi che potrebbero interferire con la capacità di assorbire i farmaci per via orale.
25. Iperlipidemia significativa nonostante la terapia medica definita come colesterolo a digiuno con lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) >130 mg/dL e/o trigliceridi >200 mg/dL.
26. Storia di qualsiasi condizione che possa interferire nella valutazione dell'HbA1c a causa dell'aumento del turnover dei globuli rossi o della necessità di trasfusioni di sangue regolari come l'anemia falciforme (HbSS, cellule staminali emopoietiche del sangue (HbSC), HbS/beta talassemia); Beta talassemia maggiore; Malattia alfa talassemia (HbH), emoglobina H-Constant Spring.
27. Storia di qualsiasi altra condizione medica acuta o cronica o procedura medico/chirurgica pre-programmata che, a giudizio dello sperimentatore principale, comprometterebbe la sicurezza dei partecipanti o l'integrità dei risultati dello studio; mancata osservanza delle cure raccomandate per il diabete nei 12 mesi precedenti.
28. Hb basale inferiore ai limiti inferiori della norma presso il laboratorio locale; linfopenia (<1.000/μL), neutropenia (<1.500/μL) o trombocitopenia (piastrine <100.000/μL). I partecipanti con linfopenia sono ammessi se il ricercatore principale stabilisce che non vi sono rischi aggiuntivi e ottiene l'autorizzazione da un ematologo.
29. Qualsiasi coagulopatia o condizione medica che richieda una terapia anticoagulante a lungo termine (ad esempio warfarin) dopo il trapianto di cellule insulari (è consentito il trattamento con aspirina a basso dosaggio) o partecipanti con un rapporto internazionale normalizzato (INR)> 1,5. L'uso di Plavix è consentito solo quando si ottiene l'accesso alla vena porta mediante una procedura di mini-laparotomia al momento del trapianto di cellule insulari.
30. Storia di carenza di fattore V.
31. Somministrazione di vaccino(i) vivo attenuato entro 2 mesi dallo screening.
32. Qualsiasi trattamento precedente con AT-1501 o qualsiasi altra terapia anti-CD40L
33. Anticorpo reattivo al pannello basale (PRA) superiore al 20%
34. Pazienti con test PCR positivi per COVID-19.