Безопасность, переносимость и эффективность иммуномодуляции с помощью А в сочетании с трансплантированными островковыми клетками у взрослых с хрупким сахарным диабетом 1 типа (СД1) (Tegoprubart)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины 18-65 лет.
2. Диагноз СД1 ≥5 лет с началом заболевания в возрасте <40 лет.
3. Возможность дать информированное согласие.
4. Способен соблюдать процедуры исследования, включая требование использования непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGM).

5. Участие в соответствующем ведении диабета в соответствии со стандартами медицинской помощи по указанию эндокринолога или диабетолога с проведением не менее 4 (ежеквартальных) клинических оценок в течение 12 месяцев до скрининга; использование CGM*: использование инсулиновой помпы или многократных ежедневных инъекций (MDI) инсулиновой терапии; и неспособность достичь приемлемого метаболического контроля из-за возникновения необъяснимых СТЭ - по крайней мере, 3 необъяснимых СТЭ, не являющихся следствием пропуска приема пищи или ошибки дозировки, в течение 12 месяцев до скрининга.

   *CGM будет предоставлен субъектам, которые в противном случае имеют право на участие в исследовании, но ранее не использовали CGM.

6. По крайней мере, 3 необъяснимых случая SHE, не связанных с пропуском приема пищи или ошибкой дозировки, за 12 месяцев до скрининга.
7. Уровень HbA1c от 7,0% (48 ммоль/моль) до 9,5% (80 ммоль/моль) включительно.
8. Отсутствие стимулированного С-пептида (<0,3 нг/мл) в ответ на 240-минутный тест на толерантность к смешанной пище (MMTT).
9. Нарушенная осведомленность о гипогликемии (IAH), определяемая по шкале Кларка [Clarke 1995] 4 или более на момент скрининга, в течение периода скрининга и в течение последних 6 месяцев до трансплантации.
10. Если женщина, она должна быть хирургически стерильна или находиться в постменопаузе в течение 2 лет. Женщины детородного возраста могут быть включены в исследование, если сывороточный тест на беременность оказался отрицательным при скрининге/исходном уровне. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться использовать 2 формы высокоэффективных методов контрацепции из скрининга, на протяжении всего исследования и во время приема иммуносупрессивной терапии для функционирования трансплантата после завершения исследования. Использование контрацепции должно продолжаться в течение 90 дней после последнего приема исследуемого препарата (см. Приложение 5). Участники мужского пола должны воздерживаться от сдачи спермы на время исследования и согласиться не сдавать сперму в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
11. Пациенты с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) — отрицательный результат теста на полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Критерий исключения:

1. Любая предыдущая аллотрансплантация паренхиматозных органов или островков.
2. Индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2.
3. Вес ≤50 кг.
4. Потребность в инсулине >1,0 ЕД/кг/день или <15 ЕД/день.
5. Лечение любым противодиабетическим препаратом, кроме инсулина, в течение 4 недель после скрининга.
6. Неконтролируемая пролиферативная диабетическая ретинопатия.
7. Артериальное давление: систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст.
8. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по уравнению Эпидемиологического сотрудничества по хроническим заболеваниям почек (CKD-EPI), <60 мл/мин/1,73. м2.
9. Диагностика макроальбуминурии (>300 мг/г креатинина).
10. Для участниц женского пола: положительный тест на беременность, кормление грудью в настоящее время или нежелание использовать эффективные меры контрацепции на время исследования и в течение 90 дней после прекращения. Для участников мужского пола: намерение произвести потомство во время исследования или в течение 90 дней после прекращения или нежелание использовать эффективные меры контрацепции.
11. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением полностью удаленного плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи.

12. История тромбоэмболического события (ТЭ), известного состояния гиперкоагуляции или состояния, требующего долгосрочной антикоагулянтной терапии.

    а. Участники с историей тромбированного венозного доступа, не нуждающиеся в длительной антикоагулянтной терапии, могут быть включены по усмотрению главного исследователя, если у них нет других случаев ТЭ в анамнезе или известного состояния гиперкоагуляции.

13. Известная аллергия на гепарин.
14. Прохождение лечения заболевания, требующего хронического применения системных стероидов, за исключением физиологической замены, например, при болезни Аддисона.
15. Наличие продолжающейся активной инфекции, включая туберкулез (ТБ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В, гепатит С. Лабораторные подтверждения активной инфекции даже при отсутствии клинических симптомов инфекции являются исключительными.
16. Инвазивный аспергиллез, гистоплазмоз или кокцидиоидомикоз в течение одного года до скрининга.
17. Отрицательный результат скрининга на вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) путем определения иммуноглобулина G (IgG).
18. Текущее лечение любым иммуносупрессивным режимом, а также лечение биологическими иммуномодулирующими агентами, ингибиторами Янус-киназы (JAK), агонистами рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), азатиоприном, меркаптопурином (6-MP) или системными кортикостероидами в течение предыдущих 5 лет. .
19. Стойкое повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы (ВГН); повышение общего билирубина >1,5 ВГН.
20. Любая история получения экспериментальной клеточной или генной терапии. Воздействие любого другого экспериментального или исследуемого агента в течение 30 дней или 5 периодов полураспада; в зависимости от того, что дольше.
21. История злоупотребления психоактивными веществами в течение последних 2 лет.
22. Аллергия на напиток Boost, необходимый для ММТТ

23. Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся любым из следующих состояний: а) инсульт;

    б) недавний инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); в) признаки ишемии при функциональном исследовании сердца в течение последнего года; г) фракция выброса левого желудочка <30%.

24. В анамнезе серьезные желудочно-кишечные заболевания, такие как симптоматический холецистолитиаз; острый или хронический панкреатит; симптоматическая язвенная болезнь; тяжелая непрекращающаяся диарея, рвота или другие расстройства, потенциально препятствующие усвоению пероральных препаратов.
25. Значительная гиперлипидемия, несмотря на медикаментозное лечение, определяется как уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) натощак >130 мг/дл и/или триглицеридов >200 мг/дл.
26. Любые состояния в анамнезе, которые могут повлиять на оценку HbA1c из-за увеличения оборота эритроцитов или необходимости регулярных переливаний крови, таких как серповидно-клеточная анемия (HbSS, гемопоэтические стволовые клетки крови (HbSC), HbS/бета-талассемия); Большая бета-талассемия; Альфа-талассемия (HbH), гемоглобин H-Constant Spring.
27. История любого другого острого или хронического заболевания или заранее запланированной медицинской/хирургической процедуры, которая, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу безопасность участников или целостность результатов исследования; несоблюдение рекомендованного лечения диабета в течение предшествующих 12 месяцев.
28. Исходный уровень гемоглобина ниже нижней границы нормы в местной лаборатории; лимфопения (<1000/мкл), нейтропения (<1500/мкл) или тромбоцитопения (тромбоциты <100 000/мкл). Участники с лимфопенией допускаются, если главный исследователь определит отсутствие дополнительного риска и получит разрешение гематолога.
29. Любая коагулопатия или заболевание, требующее длительной антикоагулянтной терапии (например, варфарина) после трансплантации островковых клеток (разрешено лечение низкими дозами аспирина) или участников с международным нормализованным отношением (МНО) > 1,5. Применение Плавикс разрешено только в том случае, если доступ к воротной вене получен с помощью процедуры мини-лапаротомии во время трансплантации островковых клеток.
30. История дефицита фактора V.
31. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 2 месяцев после скрининга.
32. Любое предыдущее лечение AT-1501 или любая другая анти-CD40L терапия.
33. Базовый уровень панель-реактивных антител (PRA) более 20%
34. Пациенты с положительным ПЦР-тестом на COVID-19.