Innocuité, tolérance et efficacité de l'immunomodulation avec A en association avec des cellules d'îlots transplantées chez les adultes atteints de diabète sucré fragile de type 1 (DT1) (Tegoprubart)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes de 18 à 65 ans.
2. Un diagnostic de DT1 ≥ 5 ans avec apparition de la maladie à <40 ans.
3. Capacité à fournir un consentement éclairé.
4. Capable de se conformer aux procédures d'étude, y compris l'exigence d'utiliser la surveillance continue de la glycémie (CGM).

5. Implication dans la gestion appropriée du diabète conformément à la norme de soins, selon les directives d'un endocrinologue ou d'un diabétologue avec au moins 4 évaluations cliniques (trimestrielles) au cours des 12 mois précédant le dépistage ; par CGM* : utilisation d'une pompe à insuline ou d'injections quotidiennes multiples (MDI) d'insulinothérapie ; et, incapable d'atteindre un contrôle métabolique acceptable en raison de la survenue de SHE inexpliqués - au moins 3 SHE inexpliqués non secondaires à un repas manqué ou à une erreur de dosage, dans les 12 mois précédant le dépistage.

   *CGM sera fourni aux sujets qui seraient par ailleurs admissibles à la participation à l'étude mais qui n'ont pas utilisé CGM auparavant.

6. Au moins 3 SHE inexpliqués non secondaires à un repas manqué ou à une erreur de dosage, au cours des 12 mois précédant le dépistage.
7. Taux d'HbA1c de 7,0 % (48 mmol/mol) à 9,5 % (80 mmol/mol), inclus.
8. Absence de peptide C stimulé (<0,3 ng/mL) en réponse à un test de tolérance aux repas mixtes (MMTT) de 240 minutes.
9. Conscience altérée de l'hypoglycémie (IAH) telle que définie par un score de Clarke [Clarke 1995] de 4 ou plus au moment du dépistage, pendant la période de dépistage et au cours des 6 derniers mois précédant la greffe.
10. S'il s'agit d'une femme, elle doit être chirurgicalement stérile ou ménopausée depuis 2 ans. Les femmes en âge de procréer peuvent être inscrites si un test de grossesse sérique est négatif au moment du dépistage/de référence. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 formes de méthodes de contraception hautement efficaces issues du dépistage, tout au long de l'étude et pendant qu'ils reçoivent un traitement immunosuppresseur pour le greffon fonctionnel après la conclusion de l'étude. L'utilisation de la contraception doit se poursuivre pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude (voir Annexe 5). Les participants masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant toute la durée de l'étude et accepter de ne pas donner de sperme pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
11. Patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) résultat négatif au test de réaction en chaîne par polymérase (PCR).

Critère d'exclusion:

1. Toute allotransplantation antérieure d’organe solide ou d’îlots.
2. Indice de masse corporelle (IMC) >30 kg/m2.
3. Poids ≤50 kg.
4. Besoin en insuline >1,0 unité/kg/jour ou <15 unités/jour.
5. Traitement avec tout médicament antidiabétique autre que l'insuline dans les 4 semaines suivant le dépistage.
6. Rétinopathie diabétique proliférative incontrôlée.
7. Tension artérielle : tension artérielle systolique (PAS) > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique (DBP) > 90 mmHg.
8. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé par l’équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 mL/min/1,73 m2.
9. Diagnostic de macroalbuminurie (> 300 mg/g de créatinine).
10. Pour les participantes : test de grossesse positif, allaitement actuel ou refus d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant la durée de l'étude et 90 jours après l'arrêt. Pour les participants masculins : intention de procréer pendant la durée de l'étude ou dans les 90 jours suivant l'arrêt ou refus d'utiliser des mesures de contraception efficaces.
11. Antécédents de tumeur maligne, à l'exception d'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire complètement réséqué de la peau.

12. Antécédents d'événement thromboembolique (ET), d'état d'hypercoagulabilité connu ou d'affection nécessitant une anticoagulation à long terme.

    un. Les participants ayant des antécédents d'accès veineux coagulé ne nécessitant pas d'anticoagulation à long terme peuvent être inclus à la discrétion du chercheur principal s'ils n'ont pas d'autres antécédents d'ET ou d'état d'hypercoagulabilité connu.

13. Allergie connue à l'héparine.
14. Recevoir un traitement pour une condition médicale nécessitant une utilisation chronique de stéroïdes systémiques, à l'exception d'un remplacement physiologique, par exemple dans la maladie d'Addison.
15. Présence d'une infection active en cours, notamment tuberculose (TB), virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B, hépatite C. Les preuves en laboratoire d'une infection active, même en l'absence de symptômes cliniques d'infection, sont exclusives.
16. Infection invasive à aspergillus, histoplasmose ou coccidioïdomycose dans l'année précédant le dépistage.
17. Dépistage négatif du virus Epstein-Barr (EBV) par détermination des immunoglobulines G (IgG).
18. Traitement actuel avec n'importe quel régime immunosuppresseur et traitement avec des agents immunomodulateurs biologiques, des inhibiteurs de la Janus kinase (JAK), des agonistes des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P), de l'azathioprine, de la mercaptopurine (6-MP) ou des corticostéroïdes systémiques au cours des 5 années précédentes. .
19. Élévation persistante de la valeur sérique de l'aspartate aminotransférase (AST) ou de l'alanine aminotransférase (ALT) supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; élévation de la bilirubine totale > 1,5 LSN.
20. Tout antécédent de thérapie cellulaire ou génique expérimentale. Exposition à tout autre agent expérimental ou expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies ; selon la durée la plus longue.
21. Antécédents de toxicomanie au cours des 2 dernières années.
22. Allergie à la boisson Boost nécessaire au MMTT

23. Maladie cardiovasculaire grave caractérisée par l'une de ces affections : a) accident vasculaire cérébral ;

    b) infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois) ; c) preuve d'ischémie à l'examen cardiaque fonctionnel au cours de la dernière année ; d) fraction d'éjection ventriculaire gauche <30 %.

24. Antécédents de maladie gastro-intestinale importante telle qu'une cholécystolithiase symptomatique ; pancréatite aiguë ou chronique; ulcère gastroduodénal symptomatique ; diarrhée sévère incessante, vomissements ou autres troubles pouvant interférer avec la capacité d'absorption des médicaments oraux.
25. Hyperlipidémie significative malgré un traitement médical défini comme un cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) à jeun > 130 mg/dL et/ou des triglycérides > 200 mg/dL.
26. Antécédents de toute affection pouvant interférer dans l'évaluation de l'HbA1c en raison d'une augmentation du renouvellement des globules rouges ou de la nécessité de transfusions sanguines régulières telles que la drépanocytose (HbSS, cellules souches hématopoïétiques du sang (HbSC), HbS/bêta-thalassémie) ; Bêta-thalassémie majeure ; Maladie d'alpha thalassémie (HbH), hémoglobine H-Constant Spring.
27. Antécédents de toute autre condition médicale aiguë ou chronique ou procédure médicale/chirurgicale planifiée qui, de l'avis du chercheur principal, compromettrait la sécurité des participants ou l'intégrité des résultats de l'étude ; non-respect des soins recommandés pour le diabète au cours des 12 mois précédents.
28. Hb de base inférieure aux limites inférieures de la normale au laboratoire local ; lymphopénie (<1 000/µL), neutropénie (<1 500/µL) ou thrombocytopénie (plaquettes <100 000/µL). Les participants atteints de lymphopénie sont autorisés si le chercheur principal détermine qu'il n'y a pas de risque supplémentaire et obtient l'autorisation d'un hématologue.
29. Toute coagulopathie ou condition médicale nécessitant un traitement anticoagulant à long terme (par exemple, warfarine) après une transplantation de cellules d'îlots (un traitement à l'aspirine à faible dose est autorisé) ou des participants avec un rapport international normalisé (INR) > 1,5. L'utilisation de Plavix n'est autorisée que lorsque l'accès à la veine porte est obtenu par une procédure de mini-laparotomie au moment de la greffe de cellules d'îlots.
30. Antécédents de déficit en facteur V.
31. Administration de vaccin(s) vivant(s) atténué(s) dans les 2 mois suivant le dépistage.
32. Tout traitement antérieur avec AT-1501 ou toute autre thérapie anti-CD40L
33. Anticorps réactifs au panel (PRA) de base supérieur à 20 %
34. Patients avec tests PCR positifs au COVID-19.