Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność immunomodulacji za pomocą A w skojarzeniu z przeszczepionymi komórkami wysp u dorosłych z łamliwą cukrzycą typu 1 (T1D) (Tegoprubart)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18-65 lat.
2. Rozpoznanie T1D ≥5 lat z początkiem choroby w wieku <40 lat.
3. Możliwość wyrażenia świadomej zgody.
4. Potrafi przestrzegać procedur badawczych, w tym wymogu ciągłego monitorowania glikemii (CGM).

5. Zaangażowanie w odpowiednie leczenie cukrzycy zgodnie ze standardami opieki, zgodnie z zaleceniami endokrynologa lub diabetologa, z co najmniej 4 (kwartalnymi) ocenami klinicznymi w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe; stosowanie CGM*: stosowanie pompy insulinowej lub wielokrotnych wstrzyknięć insuliny dziennie (MDI); oraz w przypadku niemożności osiągnięcia akceptowalnej kontroli metabolicznej z powodu wystąpienia niewyjaśnionych SHE – co najmniej 3 niewyjaśnione SHE, które nie są następstwem pominiętego posiłku lub błędu w dawkowaniu, w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   *CGM będzie udostępniane pacjentom, którzy w inny sposób kwalifikują się do udziału w badaniu, ale nie korzystali wcześniej z CGM.

6. Co najmniej 3 niewyjaśnione SHE, które nie są następstwem pominięcia posiłku lub błędu w dawkowaniu, w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
7. Poziom HbA1c od 7,0% (48 mmol/mol) do 9,5% (80 mmol/mol) włącznie.
8. Brak stymulowanego peptydu C (<0,3 ng/ml) w odpowiedzi na 240-minutowy test tolerancji posiłków mieszanych (MMTT).
9. Upośledzona świadomość hipoglikemii (IAH), zdefiniowana w skali Clarke’a [Clarke 1995] wynoszącej 4 lub więcej w momencie badania przesiewowego, w okresie badania przesiewowego oraz w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed przeszczepieniem.
10. Jeśli jest to kobieta, musi być sterylna chirurgicznie lub 2 lata po menopauzie. Do badania można włączyć kobiety w wieku rozrodczym, jeśli wynik testu ciążowego w surowicy w momencie badania przesiewowego/wyjściowego jest ujemny. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form wysoce skutecznych metod antykoncepcji z badań przesiewowych przez cały okres badania oraz w trakcie leczenia immunosupresyjnego funkcjonującego przeszczepu po zakończeniu badania. Stosowanie antykoncepcji należy kontynuować przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku (patrz Załącznik 5). Uczestnicy płci męskiej muszą powstrzymać się od oddawania nasienia na czas trwania badania i zgodzić się na nieoddawanie nasienia przez 90 dni od ostatniego podania badanego leku.
11. Pacjenci z chorobą koronawirusową 2019 (COVID-19) Ujemny wynik testu na reakcję łańcuchową polimerazy (PCR).

Kryteria wyłączenia:

1. Jakikolwiek wcześniejszy alloprzeszczep narządu litego lub wysepki.
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) >30 kg/m2.
3. Waga ≤50 kg.
4. Zapotrzebowanie na insulinę >1,0 jednostki/kg/dzień lub <15 jednostek/dzień.
5. Leczenie jakimkolwiek lekiem przeciwcukrzycowym innym niż insulina w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego.
6. Niekontrolowana proliferacyjna retinopatia cukrzycowa.
7. Ciśnienie krwi: skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 90 mmHg.
8. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2.
9. Rozpoznanie makroalbuminurii (>300 mg/g kreatyniny).
10. Dla uczestniczek: Pozytywny wynik testu ciążowego, obecnie karmienie piersią lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych przez czas trwania badania i 90 dni po jego zakończeniu. W przypadku mężczyzn: zamiar prokreacji w trakcie trwania badania lub w ciągu 90 dni po jego przerwaniu lub niechęć do stosowania skutecznych środków antykoncepcji.
11. Historia nowotworu z wyjątkiem całkowicie usuniętego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.

12. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (TE), znany stan nadkrzepliwości lub stan wymagający długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego w wywiadzie.

    A. Uczestnicy z zakrzepłym dostępem żylnym w wywiadzie niewymagającym długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza, jeśli nie mają w przeszłości żadnych TE lub znanego stanu nadkrzepliwości.

13. Znana alergia na heparynę.
14. Leczenie schorzenia wymagającego przewlekłego stosowania steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem fizjologicznej terapii zastępczej, np. w chorobie Addisona.
15. Obecność trwającej aktywnej infekcji, w tym gruźlicy (TB), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C. Laboratoryjne dowody aktywnego zakażenia nawet przy braku klinicznych objawów zakażenia są wykluczone.
16. Inwazyjne zakażenie aspergillusem, histoplazmozą lub kokcydioidomykozą w ciągu jednego roku przed badaniem przesiewowym.
17. Ujemny wynik badania przesiewowego w kierunku wirusa Epsteina-Barra (EBV) metodą oznaczania immunoglobuliny G (IgG).
18. Obecne leczenie dowolnym schematem leczenia immunosupresyjnego oraz leczenie biologicznymi środkami modulującymi odporność, inhibitorami kinazy janusowej (JAK), agonistami receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), azatiopryną, merkaptopuryną (6-MP) lub kortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo w ciągu ostatnich 5 lat .
19. Trwałe podwyższenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN); zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 GGN.
20. Jakakolwiek historia otrzymywania eksperymentalnej terapii komórkowej lub genowej. Narażenie na inny środek eksperymentalny lub badany w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania; cokolwiek jest dłuższe.
21. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 2 lat.
22. Alergia na napój Boost niezbędny przy MMTT

23. Ciężka choroba układu krążenia charakteryzująca się którymkolwiek z poniższych stanów: a) udar;

    b) niedawny zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy); c) dowody niedokrwienia w badaniu czynnościowym serca w ciągu ostatniego roku; d) frakcja wyrzutowa lewej komory <30%.

24. Istotna choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie, taka jak objawowa kamica pęcherzyka żółciowego; ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki; objawowa choroba wrzodowa żołądka; ciężka, nieustępująca biegunka, wymioty lub inne zaburzenia potencjalnie zakłócające zdolność wchłaniania leków doustnych.
25. Znacząca hiperlipidemia pomimo leczenia zachowawczego, definiowana jako cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL) na czczo >130 mg/dl i/lub trójglicerydy >200 mg/dl.
26. Czy kiedykolwiek występowały jakiekolwiek schorzenia, które mogą zakłócać ocenę HbA1c ze względu na zwiększony obrót czerwonych krwinek lub konieczność regularnych transfuzji krwi, takie jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (HbSS, hematopoetyczne komórki macierzyste krwi (HbSC), HbS/talasemia beta); Poważna beta-talasemia; Choroba alfa-talasemii (HbH), stała wiosna hemoglobiny H.
27. Historia wszelkich innych ostrych lub przewlekłych schorzeń lub zaplanowanych wcześniej zabiegów medycznych/chirurgicznych, które w opinii głównego badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestników lub integralności wyników badania; nieprzestrzeganie zalecanej opieki diabetologicznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
28. Wartość wyjściowa Hb poniżej dolnej granicy normy w lokalnym laboratorium; limfopenia (<1000/µl), neutropenia (<1500/µl) lub małopłytkowość (płytki krwi <100 000/µl). Do udziału w badaniu mogą przystąpić osoby cierpiące na limfopenię, jeśli główny badacz uzna, że ​​nie ma dodatkowego ryzyka i uzyska zgodę hematologa.
29. Jakakolwiek koagulopatia lub stan chorobowy wymagający długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryną) po przeszczepieniu komórek wysp trzustkowych (dozwolone jest leczenie małymi dawkami aspiryny) lub u uczestników z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) > 1,5. Stosowanie leku Plavix jest dozwolone wyłącznie w przypadku uzyskania dostępu do żyły wrotnej za pomocą zabiegu minilaparotomii podczas przeszczepiania komórek wysp trzustkowych.
30. Historia niedoboru czynnika V.
31. Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 2 miesięcy od badania przesiewowego.
32. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie AT-1501 lub jakąkolwiek inną terapią anty-CD40L
33. Wyjściowe przeciwciało reagujące z panelem (PRA) powyżej 20%
34. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu PCR na obecność wirusa Covid-19.