Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der Immunmodulation mit A in Kombination mit transplantierten Inselzellen bei Erwachsenen mit brüchigem Typ-1-Diabetes mellitus (T1D) (Tegoprubart)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von 18–65 Jahren.
2. Eine Diagnose von T1D ≥5 Jahre mit Krankheitsbeginn im Alter von <40 Jahren.
3. Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung.
4. Kann die Studienverfahren einhalten, einschließlich der Anforderung, eine kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM) durchzuführen.

5. Beteiligung an einem angemessenen Diabetes-Management gemäß dem Behandlungsstandard, wie von einem Endokrinologen oder Diabetologen verordnet, mit mindestens 4 (vierteljährlichen) klinischen Bewertungen innerhalb der 12 Monate vor dem Screening; Verwendung von CGM*: Verwendung einer Insulinpumpe oder mehrfacher täglicher Injektion (MDI) einer Insulintherapie; und aufgrund des Auftretens unerklärlicher SHEs keine akzeptable Stoffwechselkontrolle erreicht werden kann – mindestens 3 ungeklärte SHEs, die nicht auf eine verpasste Mahlzeit oder einen Dosierungsfehler zurückzuführen sind, in den 12 Monaten vor dem Screening.

   *CGM wird Probanden zur Verfügung gestellt, die sich ansonsten für die Teilnahme an der Studie qualifizieren, aber CGM zuvor noch nicht genutzt haben.

6. Mindestens 3 ungeklärte SHEs, die nicht auf eine verpasste Mahlzeit oder einen Dosierungsfehler zurückzuführen sind, in den 12 Monaten vor dem Screening.
7. HbA1c-Wert 7,0 % (48 mmol/mol) bis einschließlich 9,5 % (80 mmol/mol).
8. Fehlen von stimuliertem C-Peptid (<0,3 ng/ml) als Reaktion auf einen 240-minütigen Mixed-Meal-Toleranztest (MMTT).
9. Beeinträchtigtes Bewusstsein für Hypoglykämie (IAH), definiert durch einen Clarke-Score [Clarke 1995] von 4 oder mehr zum Zeitpunkt des Screenings, während des Screening-Zeitraums und innerhalb der letzten 6 Monate vor der Transplantation.
10. Wenn weiblich, muss chirurgisch steril sein oder 2 Jahre nach der Menopause. Frauen im gebärfähigen Alter können aufgenommen werden, wenn ein Serumschwangerschaftstest beim Screening/Ausgangswert negativ ist. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, zwei Formen hochwirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden: vom Screening über die gesamte Studie bis hin zur immunsuppressiven Therapie des funktionierenden Transplantats nach Abschluss der Studie. Die Anwendung von Verhütungsmitteln muss 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments fortgesetzt werden (siehe Anhang 5). Männliche Teilnehmer müssen für die Dauer der Studie auf eine Samenspende verzichten und sich damit einverstanden erklären, 90 Tage lang nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
11. Patienten mit einem negativen Testergebnis der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) und der Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Ausschlusskriterien:

1. Jede frühere Allotransplantation solider Organe oder Inseln.
2. Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2.
3. Gewicht ≤50 kg.
4. Insulinbedarf >1,0 Einheiten/kg/Tag oder <15 Einheiten/Tag.
5. Behandlung mit einem anderen Antidiabetikum als Insulin innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
6. Unkontrollierte proliferative diabetische Retinopathie.
7. Blutdruck: systolischer Blutdruck (SBP) >140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) >90 mmHg.
8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2.
9. Diagnose einer Makroalbuminurie (>300 mg/g Kreatinin).
10. Für weibliche Teilnehmer: Positiver Schwangerschaftstest, derzeit Stillen oder mangelnde Bereitschaft zur Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studie und 90 Tage nach Abbruch. Für männliche Teilnehmer: Fortpflanzungsabsicht während der Dauer der Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach Abbruch oder mangelnde Bereitschaft, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
11. Malignität in der Anamnese mit Ausnahme eines vollständig resezierten Plattenepithelkarzinoms oder Basalzellkarzinoms der Haut.

12. Vorgeschichte eines thromboembolischen Ereignisses (TE), eines bekannten hyperkoagulierbaren Zustands oder eines Zustands, der eine langfristige Antikoagulation erfordert.

    A. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von verstopften venösen Zugängen, die keine langfristige Antikoagulation benötigen, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes eingeschlossen werden, wenn bei ihnen keine anderen TEs in der Vorgeschichte oder ein bekannter hyperkoagulierbarer Zustand vorliegt.

13. Bekannte Heparinallergie.
14. Sie erhalten eine Behandlung wegen einer Erkrankung, die eine chronische Anwendung systemischer Steroide erfordert, mit Ausnahme der physiologischen Substitution, beispielsweise bei der Addison-Krankheit.
15. Vorliegen einer anhaltenden aktiven Infektion einschließlich Tuberkulose (TB), humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B, Hepatitis C. Ein Labornachweis einer aktiven Infektion, auch wenn keine klinischen Symptome einer Infektion vorliegen, ist ausgeschlossen.
16. Invasive Aspergillus-, Histoplasmose- oder Kokzidioidomykose-Infektion innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
17. Negatives Screening auf Epstein-Barr-Virus (EBV) durch Bestimmung von Immunglobulin G (IgG).
18. Aktuelle Behandlung mit einem immunsuppressiven Regime und Behandlung mit biologischen immunmodulierenden Mitteln, Januskinase (JAK)-Inhibitoren, Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptoragonisten, Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP) oder systemischen Kortikosteroiden in den letzten 5 Jahren .
19. Anhaltende Erhöhung des Aspartat-Aminotransferase- (AST) oder Alanin-Aminotransferase- (ALT)-Werts im Serum um mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN); Erhöhung des Gesamtbilirubins > 1,5 ULN.
20. Jegliche Vorgeschichte einer experimentellen Zell- oder Gentherapie. Exposition gegenüber einem anderen Versuchs- oder Prüfmittel innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten; was auch immer länger ist.
21. Vorgeschichte von Substanzmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre.
22. Allergie gegen das für MMTT notwendige Boost-Getränk

23. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, die durch eine dieser Erkrankungen gekennzeichnet ist: a) Schlaganfall;

    b) kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate); c) Nachweis einer Ischämie bei der funktionellen Herzuntersuchung innerhalb des letzten Jahres; d) linksventrikuläre Ejektionsfraktion <30 %.

24. Vorgeschichte schwerwiegender Magen-Darm-Erkrankungen wie symptomatischer Cholezystolithiasis; akute oder chronische Pankreatitis; symptomatische Magengeschwürerkrankung; schwerer anhaltender Durchfall, Erbrechen oder andere Störungen, die möglicherweise die Fähigkeit zur Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen.
25. Signifikante Hyperlipidämie trotz medikamentöser Therapie, definiert als Nüchtern-Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin >130 mg/dl und/oder Triglyceride >200 mg/dl.
26. Vorgeschichte jeglicher Erkrankungen, die die Beurteilung von HbA1c aufgrund eines erhöhten Umsatzes roter Blutkörperchen oder der Notwendigkeit regelmäßiger Bluttransfusionen beeinträchtigen können, wie z. B. Sichelzellenanämie (HbSS, hämatopoetische Blutstammzellen (HbSC), HbS/Beta-Thalassämie); Beta-Thalassämie Major; Alpha-Thalassämie (HbH)-Krankheit, Hämoglobin H-Constant Spring.
27. Vorgeschichte einer anderen akuten oder chronischen Erkrankung oder eines vorab geplanten medizinischen/chirurgischen Eingriffs, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer oder die Integrität der Studienergebnisse gefährden würde; Nichteinhaltung der empfohlenen Diabetesbehandlung in den letzten 12 Monaten.
28. Der Hb-Ausgangswert liegt unterhalb der unteren Normgrenzen des örtlichen Labors. Lymphopenie (<1.000/µL), Neutropenie (<1.500/µL) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100.000/µL). Teilnehmer mit Lymphopenie sind zugelassen, wenn der Hauptprüfarzt feststellt, dass kein zusätzliches Risiko besteht, und die Genehmigung eines Hämatologen einholt.
29. Jegliche Koagulopathie oder Erkrankung, die nach einer Inselzelltransplantation eine langfristige Antikoagulanzientherapie (z. B. Warfarin) erfordert (eine Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin ist zulässig) oder Teilnehmer mit einem International Normalized Ratio (INR) > 1,5. Die Verwendung von Plavix ist nur zulässig, wenn zum Zeitpunkt der Inselzelltransplantation ein Zugang zur Pfortader mithilfe einer Mini-Laparotomie erfolgt.
30. Vorgeschichte eines Faktor-V-Mangels.
31. Verabreichung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening.
32. Jede vorherige Behandlung mit AT-1501 oder einer anderen Anti-CD40L-Therapie
33. Baseline-Panel-reaktiver Antikörper (PRA) über 20 %
34. Patienten mit COVID-19-positiven PCR-Tests.