Segurança, tolerabilidade e eficácia da imunomodulação com A em combinação com células de ilhotas transplantadas em adultos com diabetes mellitus tipo 1 frágil (DT1) (Tegoprubart)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres de 18 a 65 anos de idade.
2. Diagnóstico de DM1 ≥5 anos com início da doença em <40 anos de idade.
3. Capacidade de fornecer consentimento informado.
4. Capaz de cumprir os procedimentos do estudo, incluindo a exigência de utilizar monitoramento contínuo de glicose (CGM).

5. Envolvimento no manejo adequado do diabetes de acordo com o padrão de atendimento, conforme orientação de um endocrinologista ou diabetologista com pelo menos 4 avaliações clínicas (trimestrais) nos 12 meses anteriores à triagem; em uso de CGM*: uso de bomba de insulina ou múltiplas injeções diárias (MDI) de insulinoterapia; e, incapaz de alcançar o controle metabólico aceitável devido à ocorrência de SHEs inexplicáveis ​​- pelo menos 3 SHEs inexplicáveis ​​não secundários a uma refeição perdida ou erro de dosagem, nos 12 meses anteriores à triagem.

   *CGM será fornecido a indivíduos que de outra forma se qualificariam para participação no estudo, mas não usaram CGM anteriormente.

6. Pelo menos 3 SHEs inexplicáveis, não secundários a uma refeição perdida ou erro de dosagem, nos 12 meses anteriores à triagem.
7. Nível de HbA1c 7,0% (48 mmol/mol) a 9,5% (80 mmol/mol), inclusive.
8. Ausência de peptídeo C estimulado (<0,3 ng/mL) em resposta a um teste de tolerância a refeições mistas (MMTT) de 240 minutos.
9. Consciência prejudicada de hipoglicemia (IAH), conforme definido por uma pontuação de Clarke [Clarke 1995] de 4 ou mais no momento da triagem, durante o período de triagem e nos últimos 6 meses antes do transplante.
10. Se for mulher, deve ser cirurgicamente estéril ou 2 anos após a menopausa. Mulheres com potencial para engravidar podem ser inscritas se um teste sérico de gravidez for negativo na triagem/linha de base. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 formas de métodos contraceptivos altamente eficazes da triagem, durante todo o estudo, e enquanto recebem terapia imunossupressora para o enxerto funcional após a conclusão do estudo. O uso de contraceptivos deve continuar por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo (ver Apêndice 5). Os participantes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo e concordar em não doar esperma por 90 dias após a última administração do medicamento do estudo.
11. Pacientes com doença por coronavírus 2019 (COVID-19) Resultado negativo do teste de reação em cadeia da polimerase (PCR).

Critério de exclusão:

1. Qualquer órgão sólido anterior ou alotransplante de ilhotas.
2. Índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2.
3. Peso ≤50 kg.
4. Necessidade de insulina >1,0 unidade/kg/dia ou <15 unidades/dia.
5. Tratamento com qualquer medicamento antidiabético que não seja insulina dentro de 4 semanas após a triagem.
6. Retinopatia diabética proliferativa não controlada.
7. Pressão arterial: pressão arterial sistólica (PAS) >140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) >90 mmHg.
8. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) calculada pela equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 mL/min/1,73 m2.
9. Diagnóstico de macroalbuminúria (>300 mg/g creatinina).
10. Para participantes do sexo feminino: teste de gravidez positivo, atualmente amamentando ou relutância em usar medidas anticoncepcionais eficazes durante o estudo e 90 dias após a descontinuação. Para participantes do sexo masculino: intenção de procriar durante a duração do estudo ou dentro de 90 dias após a interrupção ou falta de vontade de usar medidas contraceptivas eficazes.
11. História de malignidade, exceto carcinoma espinocelular ou basocelular completamente ressecado da pele.

12. História de evento tromboembólico (TE), estado de hipercoagulabilidade conhecido ou condição que requer anticoagulação de longo prazo.

    a. Os participantes com histórico de acesso venoso coagulado que não requer anticoagulação de longo prazo podem ser incluídos a critério do investigador principal se não tiverem outro histórico de TEs ou estado de hipercoagulabilidade conhecido.

13. Alergia conhecida à heparina.
14. Receber tratamento para uma condição médica que requer uso crônico de esteróides sistêmicos, exceto para reposição fisiológica, por exemplo, na doença de Addison.
15. Presença de infecção ativa em curso, incluindo tuberculose (TB), vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B, hepatite C. A evidência laboratorial de infecção ativa, mesmo na ausência de sintomas clínicos de infecção, é excludente.
16. Infecção invasiva por aspergillus, histoplasmose ou coccidioidomicose dentro de um ano antes da triagem.
17. Triagem negativa para vírus Epstein-Barr (EBV) por determinação de imunoglobulina G (IgG).
18. Tratamento atual com qualquer regime imunossupressor e tratamento com agentes imunomoduladores biológicos, inibidores de Janus quinase (JAK), agonistas do receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), azatioprina, Mercaptopurina (6-MP) ou corticosteróides sistêmicos nos últimos 5 anos .
19. Elevação persistente do valor sérico de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) superior a 3 vezes o limite superior do normal (LSN); elevação da bilirrubina total >1,5 LSN.
20. Qualquer história de recebimento de terapia celular ou genética experimental. Exposição a qualquer outro agente experimental ou investigacional dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas; o que for mais longo.
21. História de abuso de substâncias nos últimos 2 anos.
22. Alergia à bebida Boost necessária para MMTT

23. Doença cardiovascular grave caracterizada por qualquer uma destas condições: a) acidente vascular cerebral;

    b) infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses); c) evidência de isquemia no exame cardíaco funcional no último ano; d) fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30%.

24. História de doença gastrointestinal significativa, como colecistolitíase sintomática; pancreatite aguda ou crônica; úlcera péptica sintomática; diarréia grave e persistente, vômitos ou outros distúrbios que possam interferir na capacidade de absorção de medicamentos orais.
25. Hiperlipidemia significativa apesar da terapia médica definida como colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em jejum >130 mg/dL e/ou triglicerídeos >200 mg/dL.
26. História de quaisquer condições que possam interferir na avaliação da HbA1c devido ao aumento da renovação de glóbulos vermelhos ou necessidade de transfusões sanguíneas regulares, como doença falciforme (HbSS, células-tronco do sangue hematopoiéticas (HbSC), HbS/beta talassemia); Beta talassemia maior; Doença Alfa Talassemia (HbH), Hemoglobina H-Constant Spring.
27. História de qualquer outra condição médica aguda ou crônica ou procedimento médico/cirúrgico pré-planejado que, na opinião do Investigador Principal, comprometeria a segurança dos participantes ou a integridade dos resultados do estudo; não cumprimento dos cuidados recomendados para diabetes nos últimos 12 meses.
28. Linha de base Hb abaixo dos limites inferiores do normal no laboratório local; linfopenia (<1.000/µL), neutropenia (<1.500/µL) ou trombocitopenia (plaquetas <100.000/µL). Participantes com linfopenia são permitidos se o investigador principal determinar que não há risco adicional e obtiver autorização de um hematologista.
29. Qualquer coagulopatia ou condição médica que exija terapia anticoagulante de longo prazo (por exemplo, varfarina) após transplante de células de ilhotas (o tratamento com aspirina em baixas doses é permitido) ou participantes com uma razão normalizada internacional (INR)> 1,5. O uso de Plavix é permitido apenas quando o acesso à veia porta é obtido por meio de um procedimento de minilaparotomia no momento do transplante de células das ilhotas.
30. História de deficiência de fator V.
31. Administração de vacina(s) viva(s) atenuada(s) dentro de 2 meses após a triagem.
32. Qualquer tratamento anterior com AT-1501 ou qualquer outra terapia anti-CD40L
33. Anticorpo reativo ao painel de linha de base (PRA) acima de 20%
34. Pacientes com testes PCR positivos para COVID-19.