Seguridad, tolerabilidad y eficacia de la inmunomodulación con A en combinación con células de los islotes trasplantadas en adultos con diabetes mellitus frágil tipo 1 (DT1) (Tegoprubart)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 a 65 años.
2. Un diagnóstico de diabetes tipo 1 ≥5 años con inicio de la enfermedad a <40 años de edad.
3. Capacidad para dar consentimiento informado.
4. Capaz de cumplir con los procedimientos del estudio, incluido el requisito de utilizar monitoreo continuo de glucosa (CGM).

5. Participación en el control adecuado de la diabetes de acuerdo con el estándar de atención, según las indicaciones de un endocrinólogo o diabetólogo con al menos 4 evaluaciones clínicas (trimestrales) dentro de los 12 meses anteriores a la Evaluación; usando MCG*: usando una bomba de insulina o inyecciones diarias múltiples (MDI) de terapia con insulina; e incapaz de lograr un control metabólico aceptable debido a la aparición de SHE inexplicables (al menos 3 SHE inexplicables que no sean secundarios a una omisión de comida o un error de dosificación) en los 12 meses anteriores a la selección.

   *Se proporcionará CGM a sujetos que de otro modo califican para participar en el estudio pero que no han utilizado CGM anteriormente.

6. Al menos 3 SHE inexplicables que no sean secundarios a una comida omitida o a un error de dosificación, en los 12 meses anteriores a la selección.
7. Nivel de HbA1c del 7,0% (48 mmol/mol) al 9,5% (80 mmol/mol), inclusive.
8. Ausencia de péptido C estimulado (<0,3 ng/ml) en respuesta a una prueba de tolerancia a comidas mixtas (MMTT) de 240 minutos.
9. Deterioro del conocimiento de la hipoglucemia (IAH) según lo definido por una puntuación de Clarke [Clarke 1995] de 4 o más en el momento del cribado, durante el período de cribado y en los últimos 6 meses antes del trasplante.
10. Si es mujer, debe ser quirúrgicamente estéril o tener 2 años de posmenopausia. Se pueden inscribir mujeres en edad fértil si una prueba de embarazo en suero es negativa en la selección o al inicio. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos altamente eficaces de la selección, durante todo el estudio y mientras reciben terapia inmunosupresora para el injerto en funcionamiento después de la conclusión del estudio. El uso de anticonceptivos debe continuar durante 90 días después de la última administración del fármaco del estudio (ver Apéndice 5). Los participantes masculinos deben abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y aceptar no donar esperma durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
11. Pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) Resultado negativo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Criterio de exclusión:

1. Cualquier alotrasplante previo de órgano sólido o islote.
2. Índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2.
3. Peso ≤50 kg.
4. Requerimiento de insulina >1,0 unidad/kg/día o <15 unidades/día.
5. Tratamiento con cualquier medicamento antidiabético que no sea insulina dentro de las 4 semanas posteriores a la selección.
6. Retinopatía diabética proliferativa no controlada.
7. Presión arterial: presión arterial sistólica (PAS) >140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg.
8. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) calculada mediante la ecuación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2.
9. Diagnóstico de macroalbuminuria (>300 mg/g creatinina).
10. Para participantes femeninas: prueba de embarazo positiva, lactancia actual o falta de voluntad para utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante la duración del estudio y 90 días después de la interrupción. Para participantes masculinos: intención de procrear durante la duración del estudio o dentro de los 90 días posteriores a la interrupción o falta de voluntad para utilizar medidas anticonceptivas eficaces.
11. Historia de malignidad, excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas completamente resecado.

12. Antecedentes de un evento tromboembólico (TE), estado de hipercoagulabilidad conocido o afección que requiera anticoagulación a largo plazo.

    a. Los participantes con antecedentes de acceso venoso coagulado que no requieran anticoagulación a largo plazo pueden incluirse a discreción del investigador principal si no tienen otros antecedentes de TE o estado de hipercoagulabilidad conocido.

13. Alergia conocida a la heparina.
14. Recibir tratamiento por una afección médica que requiera el uso crónico de esteroides sistémicos, excepto para reemplazo fisiológico, por ejemplo, en la enfermedad de Addison.
15. Presencia de infección activa en curso, incluida tuberculosis (TB), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B, hepatitis C. La evidencia de laboratorio de infección activa incluso en ausencia de síntomas clínicos de infección es excluyente.
16. Infección invasiva por aspergillus, histoplasmosis o coccidioidomicosis dentro del año anterior a la selección.
17. Cribado negativo para Virus Epstein-Barr (VEB) mediante determinación de inmunoglobulina G (IgG).
18. Tratamiento actual con cualquier régimen inmunosupresor y tratamiento con agentes inmunomoduladores biológicos, inhibidores de la Janus quinasa (JAK), agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), azatioprina, mercaptopurina (6-MP) o corticosteroides sistémicos en los 5 años anteriores. .
19. Elevación persistente del valor sérico de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) superior a 3 veces el límite superior de lo normal (LSN); elevación de la bilirrubina total >1,5 LSN.
20. Cualquier antecedente de haber recibido terapia celular o génica experimental. Exposición a cualquier otro agente experimental o en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias; el que sea más largo.
21. Historial de abuso de sustancias en los últimos 2 años.
22. Alergia a la bebida Boost necesaria para MMTT

23. Enfermedad cardiovascular grave caracterizada por cualquiera de estas condiciones: a) accidente cerebrovascular;

    b) infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses); c) evidencia de isquemia en el examen cardíaco funcional dentro del último año; d) fracción de eyección del ventrículo izquierdo <30%.

24. Historia de enfermedad gastrointestinal importante como colecistolitiasis sintomática; pancreatitis aguda o crónica; enfermedad de úlcera péptica sintomática; Diarrea, vómitos u otros trastornos graves y persistentes que pueden interferir con la capacidad de absorber medicamentos orales.
25. Hiperlipidemia significativa a pesar del tratamiento médico, definida como colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en ayunas >130 mg/dL y/o triglicéridos >200 mg/dL.
26. Antecedentes de cualquier afección que pueda interferir en la evaluación de HbA1c debido a un aumento del recambio de glóbulos rojos o a la necesidad de transfusiones de sangre periódicas, como la anemia de células falciformes (HbSS, células madre hematopoyéticas (HbSC), HbS/beta talasemia); Beta talasemia mayor; Enfermedad de Alfa Talasemia (HbH), Hemoglobina H-Constante Primavera.
27. Historial de cualquier otra afección médica aguda o crónica o procedimiento médico/quirúrgico planificado previamente que, en opinión del Investigador principal, comprometería la seguridad de los participantes o la integridad de los resultados del estudio; incumplimiento de los cuidados recomendados para la diabetes en los 12 meses anteriores.
28. Hb inicial por debajo de los límites inferiores normales en el laboratorio local; linfopenia (<1000/μL), neutropenia (<1500/μL) o trombocitopenia (plaquetas <100 000/μL). Se permiten participantes con linfopenia si el investigador principal determina que no hay riesgo adicional y obtiene la autorización de un hematólogo.
29. Cualquier coagulopatía o afección médica que requiera terapia anticoagulante a largo plazo (p. ej., warfarina) después del trasplante de células de los islotes (se permite el tratamiento con aspirina en dosis bajas) o participantes con un índice internacional normalizado (INR) >1,5. El uso de Plavix está permitido solo cuando se obtiene acceso a la vena porta mediante un procedimiento de minilaparotomía en el momento del trasplante de células de los islotes.
30. Historia de deficiencia de factor V.
31. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 2 meses posteriores a la selección.
32. Cualquier tratamiento previo con AT-1501 o cualquier otra terapia anti-CD40L
33. Anticuerpo reactivo al panel (PRA) inicial superior al 20%
34. Pacientes con pruebas PCR positivas para COVID-19.