Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van immunomodulatie met A in combinatie met getransplanteerde eilandcellen bij volwassenen met broze diabetes mellitus type 1 (T1D) (Tegoprubart)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 tot 65 jaar.
2. Een diagnose van T1D ≥5 jaar met aanvang van de ziekte op <40 jaar.
3. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
4. In staat om te voldoen aan onderzoeksprocedures, inclusief de vereiste om continue glucosemonitoring (CGM) te gebruiken.

5. Betrokkenheid bij passend diabetesmanagement in overeenstemming met de zorgstandaard, zoals voorgeschreven door een endocrinoloog of diabetoloog met minimaal 4 (driemaandelijkse) klinische evaluaties binnen de 12 maanden voorafgaand aan de screening; gebruik van CGM*: gebruik van een insulinepomp of meervoudige dagelijkse injectie (MDI) van insulinetherapie; en niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare metabolische controle te bereiken vanwege het optreden van onverklaarde SHE's - ten minste 3 onverklaarde SHE's die niet het gevolg zijn van een gemiste maaltijd of een doseringsfout, in de 12 maanden voorafgaand aan de screening.

   *CGM wordt verstrekt aan proefpersonen die anderszins in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, maar nog niet eerder CGM hebben gebruikt.

6. Ten minste 3 onverklaarde SHE's die niet het gevolg zijn van een gemiste maaltijd of een doseringsfout, in de 12 maanden voorafgaand aan de screening.
7. HbA1c-niveau 7,0% (48 mmol/mol) tot en met 9,5% (80 mmol/mol).
8. Afwezigheid van gestimuleerd C-peptide (<0,3 ng/ml) als reactie op een 240 minuten durende gemengde maaltijdtolerantietest (MMTT).
9. Verminderd bewustzijn van hypoglykemie (IAH) zoals gedefinieerd door een Clarke Score [Clarke 1995] van 4 of meer op het moment van screening, tijdens de screeningsperiode en in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de transplantatie.
10. Indien vrouwelijk, moet deze chirurgisch steriel zijn of 2 jaar postmenopauzaal zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden, kunnen worden ingeschreven als een serumzwangerschapstest negatief is bij screening/basislijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee vormen van zeer effectieve anticonceptiemethoden tijdens de screening, gedurende het hele onderzoek, en terwijl ze na afloop van het onderzoek immunosuppressieve therapie krijgen voor het functionerende transplantaat. Het gebruik van anticonceptie moet worden voortgezet gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage 5). Mannelijke deelnemers moeten afzien van het doneren van sperma gedurende de duur van het onderzoek en moeten ermee instemmen om gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma te doneren.
11. Patiënten met de ziekte van het coronavirus 2019 (COVID-19) Polymerasekettingreactie (PCR) negatief testresultaat.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere allotransplantatie van een solide orgaan of eilandje.
2. Body mass index (BMI) >30 kg/m2.
3. Gewicht ≤50kg.
4. Insulinebehoefte >1,0 eenheid/kg/dag of <15 eenheden/dag.
5. Behandeling met andere antidiabetica dan insuline binnen 4 weken na screening.
6. Ongecontroleerde proliferatieve diabetische retinopathie.
7. Bloeddruk: systolische bloeddruk (SBP) >140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) >90 mmHg.
8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking <60 ml/min/1,73 m2.
9. Diagnose van macroalbuminurie (>300 mg/g creatinine).
10. Voor vrouwelijke deelnemers: Positieve zwangerschapstest, momenteel borstvoeding geven, of onwil om effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en 90 dagen na stopzetting. Voor mannelijke deelnemers: de intentie om zich voort te planten tijdens de duur van het onderzoek of binnen 90 dagen na stopzetting of onwil om effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken.
11. Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van volledig gereseceerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid.

12. Voorgeschiedenis van een trombo-embolisch voorval (TE), een bekende hypercoaguleerbare toestand of een aandoening die langdurige antistolling vereist.

    A. Deelnemers met een voorgeschiedenis van verstopte veneuze toegang waarvoor geen langdurige antistolling nodig is, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden opgenomen als ze geen andere voorgeschiedenis van TE's hebben of een bekende hypercoaguleerbare toestand.

13. Bekende heparine-allergie.
14. Behandeling krijgen voor een medische aandoening die chronisch gebruik van systemische steroïden vereist, behalve voor fysiologische vervanging, bijvoorbeeld bij de ziekte van Addison.
15. Aanwezigheid van aanhoudende actieve infectie, waaronder tuberculose (tbc), humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B, hepatitis C. Laboratoriumbewijs voor actieve infectie, zelfs als er geen klinische symptomen van infectie zijn, is uitsluitend.
16. Invasieve aspergillus-, histoplasmose- of coccidioïdomycose-infectie binnen één jaar voorafgaand aan de screening.
17. Negatieve screening op Epstein-Barr Virus (EBV) door bepaling van immunoglobuline G (IgG).
18. Huidige behandeling met een immunosuppressief regime en behandeling met biologische immuunmodulerende middelen, Januskinase (JAK)-remmers, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptoragonisten, azathioprine, Mercaptopurine (6-MP) of systemische corticosteroïden in de afgelopen 5 jaar .
19. Aanhoudende verhoging van de serumaspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT)-waarde groter dan 3 keer de bovengrens van normaal (ULN); verhoging van totaal bilirubine >1,5 ULN.
20. Elke geschiedenis van het ontvangen van experimentele cel- of gentherapie. Blootstelling aan een ander experimenteel of onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden; welke langer is.
21. Geschiedenis van middelenmisbruik in de afgelopen twee jaar.
22. Allergie voor de Boost-drank die nodig is voor MMTT

23. Ernstige hart- en vaatziekten die worden gekenmerkt door een van deze aandoeningen: a) beroerte;

    b) recent myocardinfarct (in de afgelopen 6 maanden); c) bewijs van ischemie bij functioneel hartonderzoek in het afgelopen jaar; d) linkerventrikel-ejectiefractie <30%.

24. Geschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen zoals symptomatische cholecystolithiasis; acute of chronische pancreatitis; symptomatische maagzweer; ernstige aanhoudende diarree, braken of andere stoornissen die mogelijk het vermogen om orale medicatie te absorberen verstoren.
25. Significante hyperlipidemie ondanks medische therapie gedefinieerd als nuchtere lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL) >130 mg/dl en/of triglyceriden >200 mg/dl.
26. Voorgeschiedenis van aandoeningen die de beoordeling van HbA1c kunnen verstoren als gevolg van een verhoogde omzet van rode bloedcellen of de noodzaak van regelmatige bloedtransfusies, zoals sikkelcelziekte (HbSS, hematopoietische bloedstamcellen (HbSC), HbS/bèta-thalassemie); Bèta-thalassemie major; Alfa-thalassemie (HbH) ziekte, hemoglobine H-constante lente.
27. Geschiedenis van een andere acute of chronische medische aandoening of vooraf geplande medische/chirurgische procedure die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de veiligheid van deelnemers of de integriteit van de studieresultaten in gevaar zou brengen; niet-naleving van de aanbevolen diabeteszorg in de voorgaande 12 maanden.
28. Basislijn-Hb onder de ondergrens van normaal in het plaatselijke laboratorium; lymfopenie (<1.000/μl), neutropenie (<1.500/μl) of trombocytopenie (bloedplaatjes <100.000/μl). Deelnemers met lymfopenie zijn toegestaan ​​als de hoofdonderzoeker vaststelt dat er geen extra risico bestaat en toestemming krijgt van een hematoloog.
29. Elke coagulopathie of medische aandoening die langdurige antistollingstherapie vereist (bijv. warfarine) na eilandceltransplantatie (behandeling met een lage dosis aspirine is toegestaan) of deelnemers met een internationale genormaliseerde ratio (INR)> 1,5. Het gebruik van Plavix is ​​alleen toegestaan ​​als toegang tot de poortader wordt verkregen met behulp van een mini-laparotomieprocedure op het moment van de eilandceltransplantatie.
30. Geschiedenis van factor V-tekort.
31. Toediening van levend verzwakt vaccin(s) binnen 2 maanden na screening.
32. Elke eerdere behandeling met AT-1501 of een andere anti-CD40L-therapie
33. Basislijnpanel-reactief antilichaam (PRA) meer dan 20%
34. Patiënten met COVID-19 positieve PCR-tests.