Säkerhet, tolerabilitet och effektivitet av immunmodulering med A i kombination med transplanterade cellöar hos vuxna med skör typ 1-diabetes mellitus (T1D) (Tegoprubart)

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor 18-65 år.
2. En diagnos av T1D ≥5 år med sjukdomsdebut vid <40 års ålder.
3. Förmåga att ge informerat samtycke.
4. Kunna följa studieprocedurer, inklusive kravet att använda kontinuerlig glukosövervakning (CGM).

5. Deltagande i lämplig diabeteshantering i enlighet med standarden för vård, enligt instruktioner från en endokrinolog eller diabetolog med minst 4 (kvartalsvis) kliniska utvärderingar inom de 12 månaderna före screening; använda CGM*: med hjälp av en insulinpump eller multipel daglig injektion (MDI) av insulinterapi; och, oförmögen att uppnå acceptabel metabol kontroll på grund av förekomsten av oförklarade SHEs - minst 3 oförklarade SHEs som inte är sekundära till en missad måltid eller doseringsfel, under de 12 månaderna före screening.

   *CGM kommer att tillhandahållas till försökspersoner som annars kvalificerar sig för studiedeltagande men som inte har använt CGM tidigare.

6. Minst 3 oförklarade SHEs som inte är sekundära till en missad måltid eller doseringsfel under de 12 månaderna före screening.
7. HbA1c-nivå 7,0 % (48 mmol/mol) till 9,5 % (80 mmol/mol), inklusive.
8. Frånvaro av stimulerad C-peptid (<0,3 ng/ml) som svar på ett 240 minuters toleranstest för blandade måltider (MMTT).
9. Nedsatt medvetenhet om hypoglykemi (IAH) enligt definitionen av Clarke Score [Clarke 1995] på 4 eller mer vid tidpunkten för screening, under screeningperioden och under de senaste 6 månaderna före transplantationen.
10. Om hona, måste vara kirurgiskt steril eller 2 år postmenopausal. Kvinnor i fertil ålder kan inkluderas om ett serumgraviditetstest är negativt vid screening/baslinje. Kvinnor i fertil ålder och män med partners som är i fertil ålder måste gå med på att använda 2 former av mycket effektiva preventivmetoder från Screening, under hela studien och samtidigt som de får immunsuppressiv terapi för det fungerande transplantatet efter studiens slutförande. Användning av preventivmedel måste fortsätta i 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet (se bilaga 5). Manliga deltagare måste avstå från att donera spermier under hela studien och samtycka till att inte donera spermier under 90 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
11. Patienter med Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Polymeraskedjereaktion (PCR) negativt testresultat.

Exklusions kriterier:

1. Alla tidigare fasta organ eller ö-allotransplantationer.
2. Body mass index (BMI) >30 kg/m2.
3. Vikt ≤50 kg.
4. Insulinbehov >1,0 enhet/kg/dag eller <15 enheter/dag.
5. Behandling med andra antidiabetiska läkemedel än insulin inom 4 veckor efter screening.
6. Okontrollerad proliferativ diabetisk retinopati.
7. Blodtryck: systoliskt blodtryck (SBP) >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) >90 mmHg.
8. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) <60 mL/min/1,73 m2.
9. Diagnos av makroalbuminuri (>300 mg/g kreatinin).
10. För kvinnliga deltagare: Positivt graviditetstest, ammar för närvarande eller ovilja att använda effektiva preventivmedel under hela studien och 90 dagar efter avslutad behandling. För manliga deltagare: avsikt att föröka sig under studiens varaktighet eller inom 90 dagar efter avslutad behandling eller ovilja att använda effektiva preventivmedel.
11. Malignitet i anamnesen med undantag för fullständigt resekerat skivepitel- eller basalcellscancer i huden.

12. Historik med en tromboembolisk händelse (TE), känt hyperkoagulerbart tillstånd eller tillstånd som kräver långvarig antikoagulering.

    a. Deltagare med en historia av koagulerad venös tillgång som inte kräver långvarig antikoagulering kan inkluderas efter huvudprövares gottfinnande om de inte har någon annan historia av TE eller känt hyperkoagulerbart tillstånd.

13. Känd heparinallergi.
14. Får behandling för ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk användning av systemiska steroider, förutom för fysiologisk ersättning till exempel vid Addisons sjukdom.
15. Förekomst av pågående aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB), humant immunbristvirus (HIV), hepatit B, hepatit C. Laboratoriebevis på aktiv infektion även i frånvaro av kliniska symtom på infektion är uteslutande.
16. Invasiv aspergillus, histoplasmos eller coccidioidomycosis infektion inom ett år före screening.
17. Negativ screening för Epstein-Barr-virus (EBV) genom bestämning av immunglobulin G (IgG).
18. Nuvarande behandling med valfri immunsuppressiv regim och behandling med biologiska immunmodulerande medel, Janus kinas (JAK) hämmare, sfingosin-1-fosfat (S1P) receptoragonister, azatioprin, merkaptopurin (6 MP) eller systemiska kortikosteroider under de senaste 5 åren .
19. Ihållande förhöjning av serumaspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) värde större än 3 gånger den övre normalgränsen (ULN); förhöjning av totalt bilirubin >1,5 ULN.
20. Någon historia av att ha mottagit experimentell cell- eller genterapi. Exponering för något annat experimentellt eller försöksmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider; det som är längre.
21. Historik av missbruk under de senaste 2 åren.
22. Allergi mot Boost-drycken nödvändig för MMTT

23. Allvarlig kardiovaskulär sjukdom som kännetecknas av något av dessa tillstånd: a) stroke;

    b) nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna); c) tecken på ischemi vid funktionell hjärtundersökning under det senaste året; d) vänster ventrikulär ejektionsfraktion <30%.

24. Historik av betydande gastrointestinala sjukdomar såsom symptomatisk kolecystolitiasis; akut eller kronisk pankreatit; symtomatisk magsårsjukdom; svår oupphörlig diarré, kräkningar eller andra störningar som potentiellt kan störa förmågan att absorbera orala mediciner.
25. Signifikant hyperlipidemi trots medicinsk behandling definierad som fastande lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol >130 mg/dL och/eller triglycerider >200 mg/dL.
26. Historik om tillstånd som kan störa bedömningen av HbA1c på grund av ökad omsättning av röda blodkroppar eller behov av regelbundna blodtransfusioner såsom sicklecellssjukdom (HbSS, hematopoetiska blodstamceller (HbSC), HbS/beta-talassemi); Beta talassemi major; Alpha Thalassemia (HbH) sjukdom, Hemoglobin H-Constant Spring.
27. Historik om något annat akut eller kroniskt medicinskt tillstånd eller förplanerade medicinska/kirurgiska ingrepp som, enligt huvudutredarens åsikt, skulle äventyra deltagarnas säkerhet eller studieresultatens integritet; bristande efterlevnad av rekommenderad diabetesvård under de föregående 12 månaderna.
28. Baslinje Hb under de nedre normalgränserna vid det lokala laboratoriet; lymfopeni (<1 000/µL), neutropeni (<1 500/µL) eller trombocytopeni (trombocyter <100 000/µL). Deltagare med lymfopeni är tillåtna om huvudutredaren fastställer att det inte finns någon ytterligare risk och får tillstånd från en hematolog.
29. Varje koagulopati eller medicinskt tillstånd som kräver långvarig antikoagulantbehandling (t.ex. warfarin) efter cellötransplantation (lågdosbehandling av aspirin är tillåten) eller deltagare med ett internationellt normaliserat förhållande (INR) >1,5. Användning av Plavix är endast tillåten när portvenen tillträde erhålls med hjälp av en minilaparotomiprocedur vid tidpunkten för öcellstransplantation.
30. Historik om faktor V-brist.
31. Administrering av levande försvagat vaccin inom 2 månader efter screening.
32. All tidigare behandling med AT-1501 eller någon annan anti-CD40L-terapi
33. Baseline Panel-reactive Antibody (PRA) över 20 %
34. Patienter med COVID-19 positiva PCR-tester.