Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af immunmodulering med A i kombination med transplanterede øceller hos voksne med skør type 1-diabetes mellitus (T1D) (Tegoprubart)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen 18-65 år.
2. En diagnose på T1D ≥5 år med sygdomsdebut ved <40 år.
3. Evne til at give informeret samtykke.
4. I stand til at overholde undersøgelsesprocedurer, herunder kravet om at anvende kontinuerlig glukosemonitorering (CGM).

5. Inddragelse i passende diabetesbehandling i overensstemmelse med standarden for pleje, som anvist af en endokrinolog eller diabetolog med mindst 4 (kvartalsvise) kliniske evalueringer inden for de 12 måneder forud for screening; brug af CGM*: ved hjælp af en insulinpumpe eller multipel daglig injektion (MDI) af insulinterapi; og ude af stand til at opnå acceptabel metabolisk kontrol på grund af forekomsten af ​​uforklarlige SHE'er - mindst 3 uforklarlige SHE'er, der ikke er sekundære til et glemt måltid eller doseringsfejl, i de 12 måneder forud for screening.

   *CGM vil blive givet til forsøgspersoner, der ellers kvalificerer sig til studiedeltagelse, men som ikke tidligere har brugt CGM.

6. Mindst 3 uforklarlige SHE'er, der ikke er sekundære til et glemt måltid eller doseringsfejl, i de 12 måneder forud for screening.
7. HbA1c-niveau 7,0 % (48 mmol/mol) til 9,5 % (80 mmol/mol), inklusive.
8. Fravær af stimuleret C-peptid (<0,3 ng/ml) som svar på en 240-minutters test for blandet måltid tolerance (MMTT).
9. Nedsat bevidsthed om hypoglykæmi (IAH) som defineret ved en Clarke Score [Clarke 1995] på 4 eller mere på screeningstidspunktet, under screeningsperioden og inden for de sidste 6 måneder forud for transplantationen.
10. Hvis kvinden, skal være kirurgisk steril eller 2 år postmenopausal. Kvinder i den fødedygtige alder kan tilmeldes, hvis en serumgraviditetstest er negativ ved screening/baseline. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge 2 former for højeffektive præventionsmetoder fra Screening, gennem hele undersøgelsen, og mens de modtager immunsuppressiv behandling for det fungerende transplantat efter undersøgelsens afslutning. Anvendelse af prævention skal fortsætte i 90 dage efter sidste administration af forsøgslægemidlet (se bilag 5). Mandlige deltagere skal afstå fra at donere sæd under undersøgelsens varighed og acceptere ikke at donere sæd i 90 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
11. Patienter med Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Polymerase-kædereaktion (PCR) negativt testresultat.

Ekskluderingskriterier:

1. Ethvert tidligere fast organ eller ø-allotransplantation.
2. Body mass index (BMI) >30 kg/m2.
3. Vægt ≤50 kg.
4. Insulinbehov >1,0 enhed/kg/dag eller <15 enheder/dag.
5. Behandling med anden antidiabetisk medicin end insulin inden for 4 uger efter screening.
6. Ukontrolleret proliferativ diabetisk retinopati.
7. Blodtryk: systolisk blodtryk (SBP) >140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) >90 mmHg.
8. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) beregnet af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligning <60 mL/min/1,73 m2.
9. Diagnose af makroalbuminuri (>300 mg/g kreatinin).
10. For kvindelige deltagere: Positiv graviditetstest, amning i øjeblikket eller manglende vilje til at bruge effektive præventionsmidler i hele undersøgelsens varighed og 90 dage efter seponering. For mandlige deltagere: intention om at formere sig under undersøgelsens varighed eller inden for 90 dage efter seponering eller manglende vilje til at bruge effektive præventionsforanstaltninger.
11. Anamnese med malignitet bortset fra fuldstændigt resekeret plade- eller basalcellekarcinom i huden.

12. Anamnese med en tromboembolisk hændelse (TE), kendt hyperkoagulerbar tilstand eller tilstand, der kræver langvarig antikoagulering.

    en. Deltagere med en historie med koaguleret venøs adgang, som ikke kræver langvarig antikoagulering, kan inkluderes efter hovedforskerens skøn, hvis de ikke har nogen anden historie med TE'er eller kendt hyperkoagulerbar tilstand.

13. Kendt heparinallergi.
14. Modtagelse af behandling for en medicinsk tilstand, der kræver kronisk brug af systemiske steroider, bortset fra fysiologisk erstatning for f.eks. Addisons sygdom.
15. Tilstedeværelse af igangværende aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB), human immundefektvirus (HIV), hepatitis B, hepatitis C. Laboratoriebevis for aktiv infektion, selv i fravær af kliniske symptomer på infektion, er udelukkende.
16. Invasiv aspergillus, histoplasmose eller coccidioidomycosis infektion inden for et år før screening.
17. Negativ screening for Epstein-Barr Virus (EBV) ved immunoglobulin G (IgG) bestemmelse.
18. Nuværende behandling med ethvert immunsuppressivt regime og behandling med biologiske immunmodulerende midler, Janus kinase (JAK) hæmmere, sphingosin-1-phosphat (S1P) receptoragonister, azathioprin, Mercaptopurine (6-MP) eller systemiske kortikosteroider i de foregående 5 år .
19. Vedvarende forhøjelse af serum aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) værdi større end 3 gange den øvre grænse for normal (ULN); forhøjelse af total bilirubin >1,5 ULN.
20. Enhver historie med at have modtaget eksperimentel celle- eller genterapi. Eksponering for ethvert andet forsøgs- eller forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider; alt efter hvad der er længst.
21. Anamnese med stofmisbrug inden for de seneste 2 år.
22. Allergi over for Boost-drikken er nødvendig for MMTT

23. Alvorlig kardiovaskulær sygdom karakteriseret ved en hvilken som helst af disse tilstande: a) slagtilfælde;

    b) nyligt myokardieinfarkt (inden for de seneste 6 måneder); c) tegn på iskæmi ved funktionel hjerteundersøgelse inden for det sidste år; d) venstre ventrikel ejektionsfraktion <30%.

24. Anamnese med betydelig gastrointestinal sygdom, såsom symptomatisk cholecystolithiasis; akut eller kronisk pancreatitis; symptomatisk mavesår; svær vedvarende diarré, opkastning eller andre lidelser, der potentielt forstyrrer evnen til at absorbere oral medicin.
25. Signifikant hyperlipidæmi på trods af medicinsk behandling defineret som fastende low-density lipoprotein (LDL) kolesterol >130 mg/dL og/eller triglycerider >200 mg/dL.
26. Anamnese med tilstande, der kan interferere i vurderingen af ​​HbA1c på grund af øget omsætning af røde blodlegemer eller behov for regelmæssige blodtransfusioner, såsom seglcellesygdom (HbSS, hæmatopoietisk blodstamcelle (HbSC), HbS/beta-thalassæmi); Beta-thalassæmi major; Alfa-thalassæmi (HbH) sygdom, hæmoglobin H-konstant forår.
27. Anamnese med enhver anden akut eller kronisk medicinsk tilstand eller forudplanlagt medicinsk/kirurgisk procedure, der efter hovedforskerens mening ville kompromittere deltagernes sikkerhed eller integriteten af ​​undersøgelsesresultater; manglende overholdelse af anbefalet diabetesbehandling i de foregående 12 måneder.
28. Baseline Hb under de nedre normalgrænser på det lokale laboratorium; lymfopeni (<1.000/µL), neutropeni (<1.500/µL) eller trombocytopeni (blodplader <100.000/µL). Deltagere med lymfopeni er tilladt, hvis den primære investigator fastslår, at der ikke er nogen yderligere risiko og opnår tilladelse fra en hæmatolog.
29. Enhver koagulopati eller medicinsk tilstand, der kræver langvarig antikoagulantbehandling (f.eks. warfarin) efter øcelletransplantation (lavdosis aspirinbehandling er tilladt) eller deltagere med et internationalt normaliseret forhold (INR) >1,5. Anvendelse af Plavix er kun tilladt, når portveneadgang opnås ved hjælp af en minilaparotomiprocedure på tidspunktet for øcelletransplantation.
30. Historie om faktor V-mangel.
31. Administration af levende svækket vaccine(r) inden for 2 måneder efter screening.
32. Enhver tidligere behandling med AT-1501 eller enhver anden anti-CD40L-terapi
33. Baseline Panel-reactive Antibody (PRA) over 20 %
34. Patienter med COVID-19 positive PCR-tests.