Immunomodulaation turvallisuus, siedettävyys ja tehokkuus A:lla yhdessä siirrettyjen saarekesolujen kanssa aikuisilla, joilla on hauras tyypin 1 diabetes (T1D) (Tegoprubart)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Miehet ja naiset 18-65 vuotiaat.
2. Diagnoosi T1D ≥ 5 vuotta ja sairaus alkaa alle 40 vuoden iässä.
3. Kyky antaa tietoinen suostumus.
4. Pystyy noudattamaan tutkimusmenettelyjä, mukaan lukien vaatimus jatkuvan glukoosivalvonnan (CGM) käytöstä.

5. Osallistuminen asianmukaiseen diabeteksen hallintaan hoitostandardien mukaisesti endokrinologin tai diabetologin ohjeiden mukaisesti vähintään 4 (neljännesvuosittain) kliinisellä arvioinnilla seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana; CGM*:n käyttäminen: insuliinipumpun tai insuliinihoidon usean päivittäisen injektion (MDI) käyttö; ja ei pysty saavuttamaan hyväksyttävää aineenvaihdunnan hallintaa selittämättömien SHE:iden esiintymisen vuoksi – vähintään 3 selittämätöntä SHE:tä, jotka eivät ole seurausta aterian väliin jäämisestä tai annostusvirheestä, seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana.

   *CGM tarjotaan koehenkilöille, jotka muutoin ovat oikeutettuja tutkimukseen osallistumiseen, mutta eivät ole aiemmin käyttäneet CGM:ää.

6. Ainakin 3 selittämätöntä SHE:tä, jotka eivät ole seurausta aterian väliin jäämisestä tai annostusvirheestä, seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana.
7. HbA1c-taso 7,0 % (48 mmol/mol) - 9,5 % (80 mmol/mol), mukaan lukien.
8. Stimuloidun C-peptidin puuttuminen (<0,3 ng/ml) vastauksena 240 minuutin seka-ateriatoleranssitestiin (MMTT).
9. Heikentynyt tietoisuus hypoglykemiasta (IAH), joka on määritelty Clarken pistemäärällä [Clarke 1995], joka on 4 tai enemmän seulonnan aikana, seulontajakson aikana ja viimeisen 6 kuukauden aikana ennen elinsiirtoa.
10. Jos nainen, sen on oltava kirurgisesti steriili tai 2 vuotta vaihdevuosien jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset voidaan ottaa mukaan, jos seerumin raskaustesti on negatiivinen seulonnassa/lähtötilanteessa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta koko tutkimuksen ajan ja samalla kun he saavat immunosuppressiivista hoitoa toimivan siirteen vuoksi tutkimuksen päätyttyä. Ehkäisyä on jatkettava 90 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen (katso liite 5). Miesosallistujien on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen ajan ja suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen.
11. Potilaat, joilla on koronavirustauti 2019 (COVID-19) Polymeraasiketjureaktion (PCR) testitulos negatiivinen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi kiinteä elin tai saarekkeen allotransplantaatti.
2. Painoindeksi (BMI) >30 kg/m2.
3. Paino ≤50 kg.
4. Insuliinin tarve >1,0 yksikköä/kg/vrk tai <15 yksikköä/vrk.
5. Hoito millä tahansa muulla diabeteslääkkeellä kuin insuliinilla 4 viikon sisällä seulonnasta.
6. Hallitsematon proliferatiivinen diabeettinen retinopatia.
7. Verenpaine: systolinen verenpaine (SBP) >140 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) >90 mmHg.
8. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laskettu kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöllä <60 ml/min/1,73 m2.
9. Makroalbuminuria (>300 mg/g kreatiniini) diagnoosi.
10. Naispuolisille osallistujille: Positiivinen raskaustesti, tällä hetkellä imetys tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja 90 päivää hoidon lopettamisen jälkeen. Miesosallistujat: aikomus lisääntyä tutkimuksen aikana tai 90 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta tai haluttomuus käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja.
11. Aiemmin pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta täysin leikattua ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpää.

12. Aiempi tromboembolinen tapahtuma (TE), tunnettu hyperkoagulaatiotila tai tila, joka vaatii pitkäaikaista antikoagulaatiota.

    a. Osallistujat, joilla on ollut verisuonitukoksia, jotka eivät vaadi pitkäaikaista antikoagulaatiota, voidaan ottaa mukaan päätutkijan harkinnan mukaan, jos heillä ei ole muita TE:itä tai tiedossa olevaa hyperkoaguloituvaa tilaa.

13. Tunnettu hepariiniallergia.
14. Hoidon saaminen sairauteen, joka vaatii kroonista systeemisten steroidien käyttöä, paitsi fysiologiseen korvaushoitoon esimerkiksi Addisonin taudissa.
15. Jatkuvan aktiivisen infektion esiintyminen, mukaan lukien tuberkuloosi (TB), ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B, hepatiitti C. Aktiivisen infektion laboratorionäytöt jopa ilman infektion kliinisiä oireita ovat poissulkevia.
16. Invasiivinen aspergillus-, histoplasmoosi- tai coccidioidmycosis-infektio vuoden sisällä ennen seulontatutkimusta.
17. Negatiivinen seulonta Epstein-Barr-virukselle (EBV) immunoglobuliini G (IgG) -määrityksellä.
18. Nykyinen hoito millä tahansa immunosuppressiivisella hoito-ohjelmalla ja hoito biologisilla immuunijärjestelmää moduloivilla aineilla, Janus-kinaasin (JAK) estäjillä, sfingosiini-1-fosfaatti (S1P) -reseptoriagonisteilla, atsatiopriinilla, merkaptopuriinilla (6-MP) tai systeemisillä kortikosteroideilla viimeisten 5 vuoden aikana .
19. Seerumin aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) arvon jatkuva kohoaminen yli 3 kertaa normaalin ylärajan (ULN); kokonaisbilirubiinin nousu > 1,5 ULN.
20. Kokeellinen solu- tai geeniterapiahistoria. Altistuminen jollekin muulle kokeelliselle tai tutkittavalle aineelle 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa; kumpi on pidempi.
21. Päihteiden väärinkäytön historia viimeisen 2 vuoden aikana.
22. MMTT:lle välttämätön allergia Boost-juomalle

23. Vaikea sydän- ja verisuonisairaus, jolle on tunnusomaista jokin seuraavista tiloista: a) aivohalvaus;

    b) äskettäinen sydäninfarkti (viimeisten 6 kuukauden aikana); c) todiste iskemiasta toiminnallisessa sydämen tutkimuksessa viimeisen vuoden aikana; d) vasemman kammion ejektiofraktio <30 %.

24. Merkittävä maha-suolikanavan sairaus, kuten oireinen kolekystolitiaasi, historiassa; akuutti tai krooninen haimatulehdus; oireinen peptinen haavasairaus; vaikea hellittämätön ripuli, oksentelu tai muut häiriöt, jotka saattavat häiritä suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
25. Merkittävä hyperlipidemia lääkehoidosta huolimatta, joka määritellään matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) kolesterolin paastoarvoksi >130 mg/dl ja/tai triglyserideiksi >200 mg/dl.
26. Aiemmat tilat, jotka voivat häiritä HbA1c:n arviointia lisääntyneen punasolujen vaihtuvuuden tai säännöllisten verensiirtojen tarpeen vuoksi, kuten sirppisolusairaus (HbSS, hematopoieettinen veren kantasolu (HbSC), HbS/beeta-talassemia); beetatalassemia major; Alfa-talassemia (HbH) -sairaus, hemoglobiini H-Constant Spring.
27. Aiemmat muut akuutit tai krooniset sairaudet tai ennalta suunniteltu lääketieteellinen/kirurginen toimenpide, joka päätutkijan mielestä vaarantaisi osallistujien turvallisuuden tai tutkimustulosten eheyden; diabeteksen hoitosuositusten noudattamatta jättäminen edellisten 12 kuukauden aikana.
28. Lähtötason Hb alle normaalin alarajan paikallisessa laboratoriossa; lymfopenia (<1000/µl), neutropenia (<1500/µl) tai trombosytopenia (verihiutaleet <100 000/µl). Osallistujat, joilla on lymfopenia, ovat sallittuja, jos päätutkija toteaa, ettei lisäriskiä ole, ja saa hematologin hyväksynnän.
29. Mikä tahansa koagulopatia tai sairaus, joka vaatii pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa (esim. varfariinia) saarekesolusiirron jälkeen (pieniannoksen aspiriinihoito on sallittu) tai osallistujat, joiden kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on >1,5. Plavixin käyttö on sallittua vain, jos porttilaskimoon päästään minilaparotomialla saarekesolusiirron yhteydessä.
30. Tekijän V puutteen historia.
31. Elävän heikennetyn rokotteen (rokotteiden) antaminen 2 kuukauden sisällä seulonnasta.
32. Mikä tahansa aikaisempi hoito AT-1501:llä tai muulla anti-CD40L-hoidolla
33. Perustason paneelireaktiivinen vasta-aine (PRA) yli 20 %
34. Potilaat, joilla on COVID-19-positiivinen PCR-testi.