Bezpečnost, snášenlivost a účinnost imunomodulace s A v kombinaci s transplantovanými buňkami ostrůvků u dospělých s křehkým diabetes mellitus 1. typu (T1D) (Tegoprubart)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy 18-65 let.
2. Diagnóza T1D ≥5 let s nástupem onemocnění ve věku <40 let.
3. Schopnost poskytnout informovaný souhlas.
4. Schopnost dodržovat postupy studie, včetně požadavku na využití kontinuálního monitorování glukózy (CGM).

5. Zapojení do vhodné léčby diabetu v souladu se standardem péče podle pokynů endokrinologa nebo diabetologa s alespoň 4 (čtvrtletními) klinickými hodnoceními během 12 měsíců před Screeningem; použití CGM*: použití inzulínové pumpy nebo vícedenní injekce (MDI) inzulínové terapie; a neschopnost dosáhnout přijatelné metabolické kontroly kvůli výskytu nevysvětlitelných SHE – alespoň 3 nevysvětlených SHE, které nejsou sekundární k vynechání jídla nebo chybě v dávkování, během 12 měsíců před screeningem.

   *CGM bude poskytnuto subjektům, které se jinak kvalifikují pro účast ve studii, ale dosud CGM nepoužívaly.

6. Nejméně 3 nevysvětlené SHE, které nejsou sekundární v důsledku vynechání jídla nebo chyby v dávkování, během 12 měsíců před screeningem.
7. Hladina HbA1c 7,0 % (48 mmol/mol) až 9,5 % (80 mmol/mol), včetně.
8. Absence stimulovaného C-peptidu (<0,3 ng/ml) v reakci na 240minutový test tolerance smíšeného jídla (MMTT).
9. Zhoršené povědomí o hypoglykémii (IAH), jak je definováno Clarkovým skóre [Clarke 1995] 4 nebo více v době screeningu, během období screeningu a během posledních 6 měsíců před transplantací.
10. Pokud je žena, musí být chirurgicky sterilní nebo 2 roky po menopauze. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny, pokud je sérový těhotenský test při screeningu/výchozím stavu negativní. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami, které jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním 2 forem vysoce účinných metod antikoncepce ze Screeningu po celou dobu studie a při imunosupresivní léčbě funkčního štěpu po ukončení studie. Užívání antikoncepce musí pokračovat po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku (viz Příloha 5). Mužští účastníci se musí po dobu trvání studie zdržet darování spermatu a souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
11. Pacienti s Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) s negativním výsledkem testu polymerázové řetězové reakce (PCR).

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli předchozí alotransplantát pevného orgánu nebo ostrůvku.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) >30 kg/m2.
3. Hmotnost ≤50 kg.
4. Potřeba inzulínu >1,0 jednotka/kg/den nebo <15 jednotek/den.
5. Léčba jakýmkoli jiným antidiabetickým lékem než inzulínem do 4 týdnů od screeningu.
6. Nekontrolovaná proliferativní diabetická retinopatie.
7. Krevní tlak: systolický krevní tlak (SBP) >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) >90 mmHg.
8. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) <60 ml/min/1,73 m2.
9. Diagnóza makroalbuminurie (>300 mg/g kreatininu).
10. Pro ženy: Pozitivní těhotenský test, současné kojení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření po dobu trvání studie a 90 dní po přerušení. Pro mužské účastníky: záměr oplodnění během trvání studie nebo do 90 dnů po ukončení nebo neochota používat účinná antikoncepční opatření.
11. Malignita v anamnéze s výjimkou kompletně resekovaného spinocelulárního nebo bazaliomu kůže.

12. Tromboembolická příhoda (TE), známý hyperkoagulační stav nebo stav vyžadující dlouhodobou antikoagulaci v anamnéze.

    A. Účastníci s anamnézou koagulovaného žilního vstupu nevyžadující dlouhodobou antikoagulaci mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího, pokud nemají žádnou jinou anamnézu TE nebo známý hyperkoagulační stav.

13. Známá alergie na heparin.
14. Přijímání léčby zdravotního stavu vyžadujícího chronické užívání systémových steroidů, s výjimkou fyziologické náhrady, například u Addisonovy choroby.
15. Přítomnost probíhající aktivní infekce včetně tuberkulózy (TB), viru lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B, hepatitidy C. Laboratorní průkaz aktivní infekce i při absenci klinických příznaků infekce je vyloučen.
16. Invazivní infekce Aspergillus, histoplazmóza nebo kokcidioidomykóza během jednoho roku před screeningem.
17. Negativní screening na virus Epstein-Barrové (EBV) stanovením imunoglobulinu G (IgG).
18. Současná léčba jakýmkoli imunosupresivním režimem a léčba biologickými imunomodulačními látkami, inhibitory Janus kinázy (JAK), agonisty receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P), azathioprinem, merkaptopurinem (6-MP) nebo systémovými kortikosteroidy v předchozích 5 letech .
19. Trvalé zvýšení hodnoty sérové ​​aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) větší než trojnásobek horní hranice normálu (ULN); zvýšení celkového bilirubinu > 1,5 ULN.
20. Jakákoli historie užívání experimentální buněčné nebo genové terapie. Expozice jakékoli jiné experimentální nebo výzkumné látce do 30 dnů nebo 5 poločasů; podle toho, co je delší.
21. Anamnéza zneužívání návykových látek v posledních 2 letech.
22. Alergie na nápoj Boost nezbytný pro MMTT

23. Těžké kardiovaskulární onemocnění charakterizované kterýmkoli z těchto stavů: a) mrtvice;

    b) nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců); c) průkaz ischemie při funkčním vyšetření srdce v posledním roce; d) ejekční frakce levé komory <30 %.

24. Anamnéza významného gastrointestinálního onemocnění, jako je symptomatická cholecystolitiáza; akutní nebo chronická pankreatitida; symptomatické peptické vředové onemocnění; těžký neustupující průjem, zvracení nebo jiné poruchy potenciálně narušující schopnost absorbovat perorální léky.
25. Signifikantní hyperlipidemie navzdory lékařské terapii definované jako cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) nalačno >130 mg/dl a/nebo triglyceridy >200 mg/dl.
26. Anamnéza jakýchkoli stavů, které mohou interferovat při hodnocení HbA1c v důsledku zvýšeného obratu červených krvinek nebo požadavku na pravidelné krevní transfuze, jako je srpkovitá anémie (HbSS, hematopoetické krevní kmenové buňky (HbSC), HbS/beta talasémie); Beta thalassemia major; Alfa Thalassemia (HbH) nemoc, Hemoglobin H-Constant Spring.
27. Anamnéza jakéhokoli jiného akutního nebo chronického zdravotního stavu nebo předem plánovaného lékařského/chirurgického výkonu, který by podle názoru hlavního zkoušejícího ohrozil bezpečnost účastníků nebo integritu výsledků studie; nedodržování doporučené péče o diabetes v předchozích 12 měsících.
28. Výchozí hodnota Hb pod dolní hranicí normálu v místní laboratoři; lymfopenie (<1 000/ul), neutropenie (<1 500/ul) nebo trombocytopenie (trombocyty <100 000/ul). Účastníci s lymfopenií jsou povoleni, pokud hlavní zkoušející rozhodne, že neexistuje žádné další riziko, a získá povolení od hematologa.
29. Jakákoli koagulopatie nebo zdravotní stav vyžadující dlouhodobou antikoagulační léčbu (např. warfarin) po transplantaci buněk ostrůvků (léčba nízkou dávkou aspirinu je povolena) nebo účastníci s mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) > 1,5. Použití Plavixu je povoleno pouze v případě, že je v době transplantace buněk ostrůvků zajištěn přístup do portální žíly pomocí minilaparotomie.
30. Historie nedostatku faktoru V.
31. Podání živé atenuované vakcíny (vakcín) do 2 měsíců od screeningu.
32. Jakákoli předchozí léčba AT-1501 nebo jakákoli jiná terapie anti-CD40L
33. Základní panel-reaktivní protilátka (PRA) přes 20 %
34. Pacienti s pozitivními PCR testy na COVID-19.