二甲双胍在口腔粘膜下纤维化中的再利用：揭示体外信号通路，进展至临床试验 (MROSF)

OSF 是一种影响口腔的持续性炎症和潜在恶性疾病，其特征是口腔粘膜进行性纤维化。 其表现范围从最初的炎症到逐渐出现纤维带，导致张口受限和粘膜僵硬。 常见症状包括烧灼感、吞咽困难和味觉改变。 这一健康问题在巴基斯坦日益突出，近年来患病率从 8.3/105 激增至 16.2/105，令人担忧。 以前仅限于东南亚地区的OSF，现已跨越国界，出现在英国和美国的亚洲移民社区，演变成一种全球性口腔潜在恶性疾病（OPMD），恶性率为9.13%。

目前，基于皮质类固醇的方法可以有效减少 OSF 的炎症，但在解决导致纤维化的潜在分子机制方面存在不足。 此外，长期使用皮质类固醇引起了对不良反应的担忧，包括粘膜萎缩和组织完整性受损。 本研究旨在探讨二甲双胍（一种公认的治疗纤维化的新兴药物）的潜力及其在多种器官中的抗纤维化特性。 二甲双胍已确立的安全性为其潜在应用增添了有利的方面。

大量研究表明，二甲双胍通过抑制 TGF-β1 的产生、减少 Smad2/3 的磷酸化和核转位来发挥抗纤维化作用。 此外，二甲双胍独立抑制 Smad2/3 磷酸化并激活 AMPK，阻碍 Smad3 磷酸化。 对活性氧 (ROS) 生成的影响可调节 TGF-β1 诱导的 Smad2/3 磷酸化和肌成纤维细胞分化。二甲双胍在阻碍胶原蛋白生成和促进多种器官（包括肺、肾、心脏和脂肪组织）的转化方面具有前景。 一项临床试验报告了二甲双胍治疗对绝经后卵巢的影响，2 型糖尿病 (T2DM) 患者在卵巢切除术中表现出各向同性胶原组织并减少纤维化。观察到使用二甲双胍治疗 T2DM 女性卵巢癌风险降低表明其作为卵巢癌预防的潜力。 尽管肝纤维化的临床试验结果相互矛盾，但二甲双胍始终可以改善肝细胞损伤和炎症。 临床试验探索了二甲双胍与常规化疗药物联合使用时的抗肿瘤活性作用，在特发性肺纤维化中，二甲双胍可抑制 TGFβ1、抑制胶原蛋白形成、激活 PPARγ 信号传导并诱导脂肪生成分化。