Herbestemming van metformine bij orale submukeuze fibrose: onthulling van in-vitrosignaleringsroutes, op weg naar klinische proef (MROSF)

OSF is een aanhoudende inflammatoire en potentieel kwaadaardige aandoening die de mondholte aantast, gekenmerkt door progressieve fibrose van het mondslijmvlies. Het spectrum van de manifestaties ervan strekt zich uit van de initiële ontsteking tot het geleidelijk ontstaan ​​van vezelige banden, wat leidt tot beperkte mondopening en slijmvliesstijfheid. Veel voorkomende symptomen zijn onder meer een branderig gevoel, moeite met slikken en veranderingen in de smaakperceptie. Dit gezondheidsprobleem heeft aan bekendheid gewonnen in Pakistan, waar de prevalentie de afgelopen jaren zorgwekkend is gestegen van 8,3/105 naar 16,2/105. OSF was voorheen beperkt tot Zuidoost-Azië, maar heeft nu de grenzen overschreden en manifesteert zich in Aziatische immigrantengemeenschappen in Groot-Brittannië en Amerika, en evolueert naar een mondiale orale potentiële kwaadaardige aandoening (OPMD) met een kwaadaardig percentage van 9,13%.

Momenteel vermindert de op corticosteroïden gebaseerde aanpak effectief de ontstekingen in OSF, maar schiet tekort in het aanpakken van de onderliggende moleculaire mechanismen die bijdragen aan fibrose. Bovendien roept het langdurige gebruik van corticosteroïden zorgen op over nadelige effecten, waaronder slijmvliesatrofie en aangetaste weefselintegriteit. Deze studie heeft tot doel het potentieel van metformine, een erkend opkomend medicijn voor de behandeling van fibrose, en de antifibrotische eigenschappen ervan in verschillende organen te onderzoeken. Het gevestigde veiligheidsprofiel van metformine voegt een voordelig aspect toe aan de potentiële toepassingen ervan.

Talrijke onderzoeken geven aan dat metformine antifibrotische effecten vertoont door de productie van TGF-β1 te remmen, waardoor de fosforylatie en nucleaire translocatie van Smad2/3 worden verminderd. Bovendien remt metformine de Smad2/3-fosforylering onafhankelijk en activeert AMPK, waardoor de Smad3-fosforylering wordt belemmerd. De impact op de generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) matigt de door TGF-β1 geïnduceerde Smad2/3-fosforylering en myofibroblastdifferentiatie. Metformine is veelbelovend gebleken bij het belemmeren van de productie van collageen en het bevorderen van transdifferentiatie in verschillende organen, waaronder de longen, de nieren, het hart en het vetweefsel. . Een klinische studie rapporteerde de impact van metforminetherapie op postmenopauzale eierstokken; patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM) vertoonden isotrope collageenorganisatie en verminderde fibrose tijdens ovariëctomie. De waargenomen risicoreductie voor eierstokkanker bij T2DM-vrouwen die metformine gebruikten, suggereert het potentieel ervan als profylaxe van eierstokkanker. . Ondanks tegenstrijdige klinische onderzoeksresultaten bij leverfibrose verbetert metformine consistent de beschadiging en ontsteking van de hepatocyten. Klinische onderzoeken hebben de rol van de antitumoractiviteit van metformine onderzocht in combinatie met conventionele chemotherapeutische geneesmiddelen en bij idiopathische longfibrose remt het TGFβ1, onderdrukt het de vorming van collageen, activeert het PPARγ-signalering en induceert het lipogene differentiatie.