Metformin gjenbruk i oral submukøs fibrose: avduking av in vitro signalveier, fremgang til klinisk utprøving (MROSF)

OSF står som en vedvarende inflammatorisk og potensielt ondartet tilstand som påvirker munnhulen, preget av progressiv fibrose i munnslimhinnen. Spekteret av dens manifestasjoner spenner fra innledende betennelse til den gradvise fremveksten av fibrøse bånd, noe som fører til begrenset munnåpning og slimhinnestivhet. Vanlige symptomer omfatter brennende følelse, vanskeligheter med å svelge og endringer i smaksoppfatning. Dette helseproblemet har fått fremtredende plass i Pakistan, og har opplevd en bekymringsfull økning i prevalens fra 8,3/105 til 16,2/105 de siste årene. Tidligere begrenset til Sørøst-Asia, har OSF nå overskredet grenser, manifestert i asiatiske innvandrermiljøer i Storbritannia og Amerika, og utviklet seg til en global oral potensiell malign lidelse (OPMD) med en malign rate på 9,13 %.

For tiden reduserer den kortikosteroidbaserte tilnærmingen effektivt betennelse i OSF, men kommer til kort når det gjelder å adressere de underliggende molekylære mekanismene som bidrar til fibrose. Videre gir langvarig bruk av kortikosteroider bekymringer om bivirkninger, inkludert slimhinneatrofi og kompromittert vevsintegritet. Denne studien tar sikte på å undersøke potensialet til metformin, et anerkjent fremvoksende legemiddel for behandling av fibrose, og dets anti-fibrotiske egenskaper i ulike organer. Den etablerte sikkerhetsprofilen til metformin gir et fordelaktig aspekt til potensielle bruksområder.

Tallrike studier indikerer at metformin viser anti-fibrotiske effekter ved å hemme TGF-β1 produksjon, redusere fosforylering og nukleær translokasjon av Smad2/3. I tillegg hemmer metformin Smad2/3-fosforylering uavhengig og aktiverer AMPK, noe som hindrer Smad3-fosforylering. Effekten på generering av reaktive oksygenarter (ROS) modererer TGF-β1-indusert Smad2/3-fosforylering og myofibroblastdifferensiering. Metformin har vist lovende å hindre kollagenproduksjon og fremme transdifferensiering i forskjellige organer, inkludert lunge, nyre, hjerte og fettvev . En klinisk studie rapporterte metforminbehandlings innvirkning på postmenopausale eggstokker, pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) viste isotropisk kollagenorganisering og redusert fibrose under ooforektomi. Den observerte risikoreduksjonen for eggstokkreft hos T2DM-kvinner som bruker metformin antyder dets potensiale som en eggstokkreftprofylakse . Til tross for motstridende kliniske studier i leverfibrose, forbedrer metformin konsekvent hepatocyttskade og betennelse. Kliniske studier har undersøkt rollen til metformin-antitumoraktivitet i kombinasjon med konvensjonelle kjemoterapeutiske legemidler, og ved idiopatisk lungefibrose hemmer det TGFβ1, undertrykker kollagendannelse, aktiverer PPARγ-signalering og induserer lipogen differensiering.