Återanvändning av metformin vid oral submukös fibros: avslöjande in vitro-signalvägar, framsteg till klinisk prövning (MROSF)

OSF står som ett ihållande inflammatoriskt och potentiellt malignt tillstånd som påverkar munhålan, markerat av progressiv fibros i munslemhinnan. Spektrumet av dess manifestationer sträcker sig från initial inflammation till den gradvisa uppkomsten av fibrösa band, vilket leder till begränsad munöppning och slemhinnestelhet. Vanliga symtom omfattar brännande känsla, svårigheter att svälja och förändringar i smakuppfattning. Detta hälsoproblem har blivit framträdande i Pakistan och har upplevt en oroande ökning av prevalensen från 8,3/105 till 16,2/105 under de senaste åren. Tidigare begränsad till Sydostasien, har OSF nu överskridit gränser, manifesterat i asiatiska invandrarsamhällen i Storbritannien och Amerika, och utvecklats till en global oral potentiell malign sjukdom (OPMD) med en malign frekvens på 9,13 %.

För närvarande minskar det kortikosteroidbaserade tillvägagångssättet effektivt inflammation i OSF men misslyckas med att ta itu med de underliggande molekylära mekanismerna som bidrar till fibros. Dessutom väcker den långvariga användningen av kortikosteroider farhågor om biverkningar, inklusive slemhinneatrofi och försämrad vävnadsintegritet. Denna studie syftar till att undersöka potentialen hos metformin, ett erkänt framväxande läkemedel för behandling av fibros, och dess antifibrotiska egenskaper i olika organ. Den etablerade säkerhetsprofilen för metformin ger en fördelaktig aspekt till dess potentiella tillämpningar.

Många studier indikerar att metformin uppvisar anti-fibrotiska effekter genom att hämma TGF-β1-produktion, minska fosforylering och nukleär translokation av Smad2/3. Dessutom hämmar metformin Smad2/3-fosforylering oberoende och aktiverar AMPK, vilket hindrar Smad3-fosforylering. Effekten på generering av reaktiva syrearter (ROS) dämpar TGF-β1-inducerad Smad2/3-fosforylering och myofibroblastdifferentiering. Metformin har visat sig lovande för att hindra kollagenproduktion och främja transdifferentiering i olika organ, inklusive lunga, njure, hjärta och fettvävnad . En klinisk prövning rapporterade metforminbehandlingens inverkan på postmenopausala äggstockar, patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) uppvisade isotrop kollagenorganisation och minskad fibros under ooforektomi. Den observerade riskminskningen för äggstockscancer hos T2DM-kvinnor som använder metformin tyder på dess potential som profylax för äggstockscancer . Trots motstridiga kliniska prövningsresultat i leverfibros, förbättrar metformin konsekvent hepatocytskador och inflammation. Kliniska prövningar har undersökt rollen av metformins antitumöraktivitet i kombination med konventionella kemoterapeutiska läkemedel och vid idiopatisk lungfibros hämmar det TGFβ1, undertrycker kollagenbildning, aktiverar PPARγ-signalering och inducerar lipogen differentiering.