Metformiinin uudelleenkäyttö suun submukoosisessa fibroosissa: In vitro -signalointireittien paljastaminen, eteneminen kliiniseen tutkimukseen (MROSF)

OSF on jatkuva tulehduksellinen ja mahdollisesti pahanlaatuinen tila, joka vaikuttaa suuonteloon, jolle on tunnusomaista suun limakalvon etenevä fibroosi. Sen ilmentymien kirjo ulottuu alkuperäisestä tulehduksesta asteittaiseen kuitujuovien syntymiseen, mikä johtaa suun avautumisen rajoittumiseen ja limakalvojen jäykkyyteen. Yleisiä oireita ovat polttava tunne, nielemisvaikeudet ja makuaistin muutokset. Tämä terveysongelma on noussut esiin Pakistanissa, ja sen esiintyvyys on viime vuosina kokenut huolestuttavan nousun 8,3/105:stä 16,2/105:een. Aiemmin Kaakkois-Aasiaan rajoittunut OSF on nyt ylittänyt rajat, ja se on ilmennyt aasialaisissa maahanmuuttajayhteisöissä Isossa-Britanniassa ja Amerikassa ja kehittynyt maailmanlaajuiseksi suun mahdolliseksi maligniksi häiriöksi (OPMD), jonka pahanlaatuisuusaste on 9,13 %.

Tällä hetkellä kortikosteroideihin perustuva lähestymistapa vähentää tehokkaasti tulehdusta OSF:ssä, mutta ei pysty käsittelemään taustalla olevia molekyylimekanismeja, jotka edistävät fibroosia. Lisäksi kortikosteroidien pitkäaikainen käyttö herättää huolta haittavaikutuksista, kuten limakalvon surkastumisesta ja kudosten eheyden heikkenemisestä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia metformiinin, tunnustetun nousevan lääkkeen fibroosin hoitoon, potentiaalia ja sen antifibroottisia ominaisuuksia eri elimissä. Metformiinin vakiintunut turvallisuusprofiili lisää sen mahdollisiin sovelluksiin edullisen näkökohdan.

Lukuisat tutkimukset osoittavat, että metformiinilla on antifibroottisia vaikutuksia estämällä TGF-β1:n tuotantoa, vähentämällä Smad2/3:n fosforylaatiota ja tumaan siirtymistä. Lisäksi metformiini estää Smad2/3-fosforylaatiota itsenäisesti ja aktivoi AMPK:ta, mikä estää Smad3-fosforylaatiota. Vaikutus reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumiseen hidastaa TGF-β1:n aiheuttamaa Smad2/3-fosforylaatiota ja myofibroblastien erilaistumista. Metformiini on osoittanut lupaavuutta estää kollageenin tuotantoa ja edistää trans-erilaistumista eri elimissä, mukaan lukien keuhkoissa, munuaisissa, sydämessä ja rasvakudoksessa. . Kliininen tutkimus raportoi metformiinihoidon vaikutuksen postmenopausaalisiin munasarjoihin, tyypin 2 diabetes mellitusta (T2DM) sairastavilla potilailla oli isotrooppinen kollageeniorganisaatio ja vähentynyt fibroosi munanpoiston aikana. Havaittu munasarjasyövän riskin väheneminen T2DM-naisilla metformiinia käyttävillä viittaa sen potentiaaliin munasarjasyövän ehkäisyyn. . Huolimatta ristiriitaisista kliinisistä tuloksista maksafibroosissa, metformiini parantaa jatkuvasti hepatosyyttivaurioita ja tulehdusta. Kliinisissä kokeissa on tutkittu metformiinin kasvaimia estävän aktiivisuuden roolia yhdistettynä tavanomaisiin kemoterapeuttisiin lääkkeisiin ja idiopaattisessa keuhkofibroosissa se estää TGFβ1:tä, suppressoi kollageenin muodostusta, aktivoi PPARy-signalointia ja indusoi lipogeenistä erilaistumista.