Zastosowanie metforminy w leczeniu zwłóknienia podśluzówkowego jamy ustnej: odkrycie szlaków sygnałowych in vitro, przejście do badań klinicznych (MROSF)

OSF to utrzymujący się stan zapalny i potencjalnie złośliwy jamy ustnej, charakteryzujący się postępującym zwłóknieniem błony śluzowej jamy ustnej. Spektrum jego objawów rozciąga się od początkowego stanu zapalnego do stopniowego pojawiania się włóknistych pasm, prowadzących do ograniczonego otwierania ust i sztywności błony śluzowej. Typowe objawy obejmują uczucie pieczenia, trudności w połykaniu i zmiany w postrzeganiu smaku. Ten problem zdrowotny zyskał na znaczeniu w Pakistanie, gdzie w ostatnich latach odnotowano niepokojący wzrost częstości występowania z 8,3/105 do 16,2/105. OSF, dawniej ograniczający się do Azji Południowo-Wschodniej, obecnie przekroczył granice, objawiając się w azjatyckich społecznościach imigrantów w Wielkiej Brytanii i Ameryce, przekształcając się w globalną potencjalnie złośliwą chorobę jamy ustnej (OPMD), z odsetkiem nowotworów złośliwych na poziomie 9,13%.

Obecnie podejście oparte na kortykosteroidach skutecznie zmniejsza stan zapalny w OSF, ale nie pozwala zająć się podstawowymi mechanizmami molekularnymi przyczyniającymi się do zwłóknienia. Ponadto długotrwałe stosowanie kortykosteroidów budzi obawy dotyczące działań niepożądanych, w tym zaniku błony śluzowej i naruszenia integralności tkanki. Celem tego badania jest zbadanie potencjału metforminy, uznanego nowego leku stosowanego w leczeniu zwłóknienia, oraz jej właściwości przeciwzwłóknieniowych w różnych narządach. Ustalony profil bezpieczeństwa metforminy dodaje korzystny aspekt jej potencjalnym zastosowaniom.

Liczne badania wskazują, że metformina wykazuje działanie przeciwfibrotyczne poprzez hamowanie wytwarzania TGF-β1, zmniejszenie fosforylacji i translokacji do jądra Smad2/3. Dodatkowo metformina niezależnie hamuje fosforylację Smad2/3 i aktywuje AMPK, utrudniając fosforylację Smad3. Wpływ na wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) łagodzi indukowaną przez TGF-β1 fosforylację Smad2/3 i różnicowanie miofibroblastów. Metformina okazała się obiecująca w hamowaniu produkcji kolagenu i promowaniu różnicowania trans w różnych narządach, w tym w płucach, nerkach, sercu i tkance tłuszczowej . W badaniu klinicznym wykazano wpływ terapii metforminą na jajniki po menopauzie. U pacjentek z cukrzycą typu 2 (T2DM) podczas wycięcia jajników wykazano izotropową organizację kolagenu i zmniejszone zwłóknienie. Obserwowane zmniejszenie ryzyka raka jajnika u kobiet z cukrzycą 2DM stosujących metforminę sugeruje jej potencjał jako profilaktyki raka jajnika . Pomimo sprzecznych wyników badań klinicznych dotyczących zwłóknienia wątroby, metformina konsekwentnie poprawia uszkodzenie i stan zapalny hepatocytów. W badaniach klinicznych zbadano rolę przeciwnowotworowego działania metforminy w połączeniu z konwencjonalnymi lekami chemioterapeutycznymi, a w idiopatycznym zwłóknieniu płuc hamuje ona TGFβ1, hamując tworzenie kolagenu, aktywując sygnalizację PPARγ i indukując różnicowanie lipogeniczne.