Metformin-genanvendelse i oral submukøs fibrose: Afsløring af in vitro-signalveje, fremgang til klinisk forsøg (MROSF)

OSF står som en vedvarende inflammatorisk og potentielt malign tilstand, der påvirker mundhulen, præget af progressiv fibrose af mundslimhinden. Spektret af dets manifestationer spænder fra initial betændelse til den gradvise fremkomst af fibrøse bånd, hvilket fører til begrænset mundåbning og slimhinde stivhed. Almindelige symptomer omfatter brændende fornemmelser, synkebesvær og ændringer i smagsopfattelsen. Denne sundhedsmæssige bekymring har vundet fremtrædende plads i Pakistan og har oplevet en bekymrende stigning i prævalensen fra 8,3/105 til 16,2/105 i de seneste år. Tidligere begrænset til Sydøstasien, har OSF nu overskredet grænser, manifesteret i asiatiske immigrantsamfund i Storbritannien og Amerika, og udviklet sig til en global oral potentiel malign lidelse (OPMD) med en malign rate på 9,13 %.

I øjeblikket reducerer den kortikosteroidbaserede tilgang effektivt inflammation i OSF, men kommer til kort med hensyn til at adressere de underliggende molekylære mekanismer, der bidrager til fibrose. Ydermere giver den langvarige brug af kortikosteroider anledning til bekymring over bivirkninger, herunder slimhindeatrofi og kompromitteret vævsintegritet. Denne undersøgelse har til formål at undersøge potentialet af metformin, et anerkendt lægemiddel til behandling af fibrose, og dets anti-fibrotiske egenskaber i forskellige organer. Metformins etablerede sikkerhedsprofil tilføjer et fordelagtigt aspekt til dets potentielle anvendelser.

Talrige undersøgelser indikerer, at metformin udviser anti-fibrotiske virkninger ved at hæmme TGF-β1-produktion, reducere phosphorylering og nuklear translokation af Smad2/3. Derudover hæmmer metformin Smad2/3-phosphorylering uafhængigt og aktiverer AMPK, hvilket forhindrer Smad3-phosphorylering. Indvirkningen på generering af reaktive oxygenarter (ROS) modererer TGF-β1-induceret Smad2/3-phosphorylering og myofibroblastdifferentiering. Metformin har vist lovende at hindre kollagenproduktion og fremme transdifferentiering i forskellige organer, herunder lunge, nyre, hjerte og fedtvæv . Et klinisk forsøg rapporterede metforminbehandlings indvirkning på postmenopausale æggestokke, patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM) udviste isotrop kollagenorganisering og reduceret fibrose under ovariektomi. Den observerede risikoreduktion for ovariecancer hos T2DM-kvinder, der bruger metformin, tyder på dets potentiale som en ovariecancerprofylakse . På trods af modstridende kliniske forsøgsresultater i leverfibrose, forbedrer metformin konsekvent hepatocytskader og -inflammation. Kliniske forsøg har undersøgt rollen af ​​metformins antitumoraktivitet, når det kombineres med konventionelle kemoterapeutiske lægemidler, og ved idiopatisk lungefibrose hæmmer det TGFβ1, undertrykker kollagendannelse, aktiverer PPARγ-signalering og inducerer lipogen differentiering.