Přeměna metforminu u orální submukózní fibrózy: odhalení signálních cest in vitro, postup do klinického hodnocení (MROSF)

OSF představuje přetrvávající zánětlivý a potenciálně maligní stav postihující dutinu ústní, vyznačující se progresivní fibrózou ústní sliznice. Spektrum jeho projevů sahá od počátečního zánětu až po postupný vznik vazivových pruhů vedoucích k omezenému otevírání úst a rigiditě sliznice. Mezi běžné příznaky patří pocity pálení, potíže s polykáním a změny ve vnímání chuti. Tento zdravotní problém se dostal do popředí zájmu v Pákistánu, kde v posledních letech zažívá znepokojivý nárůst prevalence z 8,3/105 na 16,2/105. Dříve omezená na jihovýchodní Asii, OSF nyní překročila hranice, projevuje se v asijských imigrantských komunitách v Británii a Americe a rozvinula se v globální orální potenciální maligní poruchu (OPMD) s výskytem zhoubných nádorů 9,13 %.

V současnosti přístup založený na kortikosteroidech účinně snižuje zánět u OSF, ale nedosahuje toho, co se týká základních molekulárních mechanismů přispívajících k fibróze. Navíc dlouhodobé užívání kortikosteroidů vyvolává obavy z nežádoucích účinků, včetně atrofie sliznice a narušené integrity tkáně. Tato studie si klade za cíl prozkoumat potenciál metforminu, uznávaného nově vznikajícího léku pro léčbu fibrózy, a jeho antifibrotické vlastnosti v různých orgánech. Zavedený bezpečnostní profil metforminu přidává výhodný aspekt k jeho potenciálním aplikacím.

Četné studie ukazují, že metformin vykazuje antifibrotické účinky inhibicí produkce TGF-β1, snížením fosforylace a jaderné translokace Smad2/3. Metformin navíc nezávisle inhibuje fosforylaci Smad2/3 a aktivuje AMPK, čímž brání fosforylaci Smad3. Dopad na tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS) zmírňuje fosforylaci Smad2/3 indukovanou TGF-β1 a diferenciaci myofibroblastů. Metformin se ukázal jako slibný při brzdění produkce kolagenu a podpoře trans diferenciace v různých orgánech, včetně plic, ledvin, srdce a tukové tkáně. . Klinická studie uváděla vliv léčby metforminem na postmenopauzální vaječníky, pacientky s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) vykazovaly izotropní kolagenovou organizaci a sníženou fibrózu během ooforektomie. Pozorované snížení rizika rakoviny vaječníků u žen s T2DM užívající metformin naznačuje jeho potenciál jako profylaxe rakoviny vaječníků . Navzdory protichůdným výsledkům klinických studií s jaterní fibrózou metformin trvale zlepšuje poškození a zánět hepatocytů. Klinické studie zkoumaly roli protinádorové aktivity metforminu v kombinaci s konvenčními chemoterapeutiky a při idiopatické plicní fibróze inhibuje TGFβ1, potlačuje tvorbu kolagenu, aktivuje signalizaci PPARγ a indukuje lipogenní diferenciaci.