Reaproveitamento de metformina na fibrose submucosa oral: revelando vias de sinalização in vitro, progredindo para ensaio clínico (MROSF)

A FSO representa uma condição inflamatória persistente e potencialmente maligna que afeta a cavidade oral, marcada por fibrose progressiva da mucosa oral. O espectro de suas manifestações abrange desde a inflamação inicial até o surgimento gradual de faixas fibrosas, levando à restrição da abertura da boca e à rigidez da mucosa. Os sintomas comuns incluem sensações de queimação, dificuldade em engolir e alterações na percepção do paladar. Este problema de saúde ganhou destaque no Paquistão, registando um aumento preocupante na prevalência de 8,3/105 para 16,2/105 nos últimos anos. Anteriormente confinada ao Sudeste Asiático, a OSF transcendeu agora fronteiras, manifestando-se em comunidades de imigrantes asiáticos na Grã-Bretanha e na América, evoluindo para uma doença global com potencial maligno oral (OPMD) com uma taxa maligna de 9,13%.

Atualmente, a abordagem baseada em corticosteróides reduz eficazmente a inflamação na OSF, mas é insuficiente na abordagem dos mecanismos moleculares subjacentes que contribuem para a fibrose. Além disso, o uso prolongado de corticosteróides levanta preocupações sobre efeitos adversos, incluindo atrofia da mucosa e integridade tecidual comprometida. Este estudo tem como objetivo investigar o potencial da metformina, um medicamento emergente reconhecido para o tratamento da fibrose, e suas propriedades antifibróticas em vários órgãos. O perfil de segurança estabelecido da metformina acrescenta um aspecto vantajoso às suas potenciais aplicações.

Numerosos estudos indicam que a metformina exibe efeitos antifibróticos ao inibir a produção de TGF-β1, reduzindo a fosforilação e a translocação nuclear de Smad2/3. Além disso, a metformina inibe a fosforilação do Smad2/3 de forma independente e ativa a AMPK, dificultando a fosforilação do Smad3. O impacto na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) modera a fosforilação de Smad2/3 induzida por TGF-β1 e a diferenciação de miofibroblastos. A metformina tem se mostrado promissora em impedir a produção de colágeno e promover a diferenciação trans em vários órgãos, incluindo pulmão, rim, coração e tecido adiposo . Um ensaio clínico relatou o impacto da terapia com metformina nos ovários na pós-menopausa, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) exibiram organização isotrópica de colágeno e fibrose reduzida durante a ooforectomia. A redução de risco observada para câncer de ovário em mulheres com DM2 usando metformina sugere seu potencial como profilaxia de câncer de ovário . Apesar dos resultados conflitantes dos ensaios clínicos sobre fibrose hepática, a metformina melhora consistentemente o dano e a inflamação dos hepatócitos. Ensaios clínicos exploraram o papel da atividade antitumoral da metformina quando combinada com quimioterápicos convencionais e na fibrose pulmonar idiopática inibe o TGFβ1, suprimindo a formação de colágeno, ativando a sinalização do PPARγ e induzindo a diferenciação lipogênica.