Riutilizzo della metformina nella fibrosi sottomucosa orale: svelati percorsi di segnalazione in vitro, in fase di sperimentazione clinica (MROSF)

L'OSF rappresenta una condizione infiammatoria persistente e potenzialmente maligna che colpisce la cavità orale, caratterizzata da fibrosi progressiva della mucosa orale. Lo spettro delle sue manifestazioni spazia dall'infiammazione iniziale alla graduale comparsa di bande fibrose, che portano ad una limitazione dell'apertura della bocca e alla rigidità della mucosa. I sintomi più comuni comprendono sensazioni di bruciore, difficoltà a deglutire e alterazioni nella percezione del gusto. Questo problema sanitario ha guadagnato importanza in Pakistan, registrando negli ultimi anni un preoccupante aumento della prevalenza da 8,3/105 a 16,2/105. Precedentemente confinata nel sud-est asiatico, l’OSF ha ora trasceso i confini, manifestandosi nelle comunità di immigrati asiatici in Gran Bretagna e America, evolvendosi in un disturbo potenziale maligno orale globale (OPMD) con un tasso di malignità del 9,13%.

Attualmente, l’approccio basato sui corticosteroidi riduce efficacemente l’infiammazione nell’OSF ma non riesce ad affrontare i meccanismi molecolari sottostanti che contribuiscono alla fibrosi. Inoltre, l’uso prolungato di corticosteroidi solleva preoccupazioni sugli effetti avversi, tra cui l’atrofia della mucosa e la compromissione dell’integrità dei tessuti. Questo studio mira a indagare il potenziale della metformina, un farmaco emergente riconosciuto per il trattamento della fibrosi, e le sue proprietà antifibrotiche in vari organi. Il profilo di sicurezza stabilito della metformina aggiunge un aspetto vantaggioso alle sue potenziali applicazioni.

Numerosi studi indicano che la metformina esibisce effetti antifibrotici inibendo la produzione di TGF-β1, riducendo la fosforilazione e la traslocazione nucleare di Smad2/3. Inoltre, la metformina inibisce la fosforilazione di Smad2/3 in modo indipendente e attiva l'AMPK, ostacolando la fosforilazione di Smad3. L'impatto sulla generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) modera la fosforilazione di Smad2/3 indotta da TGF-β1 e la differenziazione dei miofibroblasti. La metformina si è dimostrata promettente nell'ostacolare la produzione di collagene e promuovere la differenziazione trans in vari organi, tra cui polmone, rene, cuore e tessuto adiposo . Uno studio clinico ha riportato l'impatto della terapia con metformina sulle ovaie in postmenopausa, le pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) hanno mostrato un'organizzazione isotropa del collagene e una ridotta fibrosi durante l'ovariectomia. La riduzione del rischio osservata di cancro ovarico nelle donne con T2DM che utilizzano metformina suggerisce il suo potenziale come profilassi del cancro ovarico. . Nonostante i risultati contrastanti degli studi clinici sulla fibrosi epatica, la metformina migliora costantemente il danno e l’infiammazione degli epatociti. Studi clinici hanno esplorato il ruolo dell’attività antitumorale della metformina quando combinata con farmaci chemioterapici convenzionali e nella fibrosi polmonare idiopatica inibisce il TGFβ1, sopprimendo la formazione di collagene, attivando la segnalazione PPARγ e inducendo la differenziazione lipogenica.