Suv420h1/2 在肝细胞中的靶点
靶向肝细胞中的表观遗传调节因子 Suv420h1/2 治疗非酒精性脂肪肝
研究概览
详细说明
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球肝脏损害的主要原因，其特征是肝脏脂肪堆积并与胰岛素抵抗相关，并且经常进展为脂肪性肝炎（NASH），最终导致肝硬化和肝癌。
NAFLD/NASH 正在成为全球肝脏相关发病率和死亡率的主要原因，并且通过改变肝功能，更广泛地加重心脏代谢、肾脏和肿瘤疾病的负担。 在同时存在肝毒性因素的情况下，例如特别是有风险的酒精摄入和一些药物（在这种情况下定义为与脂肪肝疾病或 MAFLD 相关的代谢功能障碍）协同作用，是肝病进展的主要驱动因素。 然而，对于那些患有晚期疾病或无法成功改变饮食和生活方式的人来说，目前还没有有效的治疗方法来预防或治疗这种情况，因此预计这将成为未来十年的主要公共卫生威胁。 尽管了解 NAFLD 发生和进展的机制对其预防/治疗至关重要，但参与其进展的分子因素尚不清楚。 最近，在这种疾病中发现了表观遗传成分，组蛋白甲基转移酶 SUV420H1/2 是实现该功能的有希望的候选者。 多种证据将肝细胞中的脂质和铁代谢联系起来：1）人群中的全基因组关联研究（GWAS）显示影响铁和脂质代谢的基因座重叠，肝细胞中过量的铁有利于血脂异常和 NAFLD； 2）在BMP-SMAD途径的控制下，肝脏激素铁调素的上调可预防NAFLD-NASH。 有趣的是，对坚持高铁饮食的小鼠品系进行的 GWAS 发现，7 号染色体上包含组蛋白甲基转移酶 Suv420h2 的区域的肝铁和甘油三酯水平之间存在共同关联。 我们的初步数据表明，脂肪组织中 Suv420h 失活的小鼠由于 PPAR 信号传导增强，对饮食诱导的肝脏脂肪变性具有抵抗力。 由于肝脏 BMP-SMAD 通路上调的小鼠表现出 Suv420h 下调，因此我们推测肝细胞 BMP-SMAD 信号传导增加对 NAFLD 发展的保护作用是由于 Suv420h。 一致认为，肝细胞中的 Suv420h 失活可以抵消饮食诱发的 NAFLD，正如我们的初步结果所强调的那样。
本研究是 RF 项目 (Ricerca Finalizzata) 的一部分 - 项目代码：RF-2021-12373889，由卫生部资助（2020-2021 年）。 在随附的项目中，我们提出了 3 个不同的目标：
- 表征 Suv420h1/2 肝条件 KO 小鼠的疾病进展并确定
- 研究 SUV420H1/2 遗传、表观遗传和转录变异对临床结果的影响，以鉴定 NAFLD-NASH 的新型生物标志物。
- 在小鼠和人肝脏类器官和组合体的临床前模型中提出并测试一种基于肝细胞靶向反义寡核苷酸 (ASO) 的针对 Suv420h1/2 的创新治疗方法。 目前的临床研究方案将重点关注对临床队列数据和样本进行干预的临床方面和程序。 有关在动物模型中进行的分析的更多详细信息（已请求特定授权）可以在随附的项目中找到。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
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Milan、意大利、20122
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
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接触：
- Luca Vittorio Carlo Valenti
- 电话号码：02 5503 6595
- 邮箱：luca.valenti@policlinico.mi.it
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
我们将按照以下标准分析受试者的数据和样本：
- 受试者年龄>18；
- 已同意进行基因分析且其样本和数据已作为 SERENA、REASON 和 MAFALDA 研究的一部分收集的受试者；
- 已同意参与本研究的受试者。
具体而言，分别包括具有以下特征的受试者：
在塞雷纳研究中：
- NAFLD 的诊断
- 年龄在45岁至75岁之间
符合以下任一条件：
- F3-F4 纤维化，通过组织学或非侵入性技术确定，或通过生化测试或影像学方法得出的肝硬化证据；
- 相关一级原发性肝癌家族史，或与 HCC 发展相关的罕见突变（例如 APOB 和 TERT 突变）的携带者状态
- 患有 2 型糖尿病或肥胖症的男性患者携带 PNPLA3、TM6SF2、MBOAT7 至少三种基因变异。
- 在“原因”研究中：
年龄>18岁、同意参加研究并接受以下程序的患者：
- 诊断时对疑似非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 进行肝活检；
- 肝癌、其他肝脏病变（包括其他肿瘤的继发性病变和良性局灶性病变，这样可以获得健康的起始肝组织）、肝移植和胆囊切除术时获得的全肝外植体活检。
- 在 MAFALDA 研究中：
因 3 级肥胖（BMI ≥40 Kg/m2）或 2 级肥胖而接受减肥手术的患者加上：
- 代谢合并症（未控制的高血压、糖尿病、血脂异常）；
- 没有手术禁忌症（例如 晚期肝病（伴有门脉高压）；
- 愿意签署知情同意书。
排除标准：
- 未报告上述纳入标准之一或未报告高风险酒精摄入量（男性/女性> 30/20克/天）、病毒性和自身免疫性肝炎或其他肝病原因的个人将被排除在外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：通过比较转录组脂质组谱来了解主要基因和表达
通过比较肝脏 SUV420H1/H2 mRNA 表达水平低（最低表达四分位）的个体的转录组学和脂质组学特征，以确定差异表达的主要基因和通路以及与 SUV420H1/H2 表达相关的主要因素具有高表达水平（顶部四分之一）。 为了评估 SUV420H1/H2 在 NAFLD 患者基因表达调节中的作用，我们将通过分析来自基金会和基金会正在进行的研究的基因表达数据库，利用现有的转录组学和脂质组学数据。 Catanzaro 合作中心的 PI。 数据来自对 NASH 高风险肥胖个体进行的肝脏和内脏脂肪活检（Fondazione 的 SERENA 研究和 MAFALDA 研究，由麦格纳希腊卡坦扎罗大学 PI Stefano Romeo 教授协调）。 |
鉴定差异表达的主要基因和通路以及相关的主要因素，以评估SUV420H1/H2的作用
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过比较转录组脂质组谱来了解主要基因和表达
大体时间：长达 30 个月
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主要目的是鉴定 NAFLD 个体差异表达的生物途径。 考虑到 NAFLD PERSPECTIVE 和 MAFALDA 队列中患有严重肝病的人数众多（n= 500），以及 UKBB 基于人群的队列规模较大（常见变异 n=350,000，罕见变异 n=200,000），对于变异当次要等位基因频率 (MAF) >0.01 时，我们估计该研究有能力 >80% 检测 PERSPECTIVE/MAFALDA 中严重 NAFLD 风险的六倍差异，NAFLD 患病率差异为 1.8%（英国） Biobank），通过 PDFF（英国生物银行）测量，携带者和非携带者之间的肝脏脂肪含量存在 4.4% 的差异（目标 A 和 B）。 |
长达 30 个月
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通过比较转录组脂质组谱来了解主要基因和表达
大体时间：长达 30 个月
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鉴定影响 SUV420H1/2 通路的基因型与 NAFLD 表型之间的相关性。 TNFα mRNA 表达水平减少细胞内脂肪积累、胶原蛋白积累和炎症。 如果通过反义技术下调 SUV420H1/H2 在小鼠模型中以及在人肝脏类器官和组合体中均获得阳性结果，我们将提交人类抗 SUV420H1-H2 ASO 用于治疗脂肪性肝炎的专利请求（Fondazione IRCCS Ca） '格兰达和圣拉斐尔研究所）。 |
长达 30 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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