Suv420h1/2:n kohde hepatosyyteissä
Epigeneettisten säätelijöiden Suv420h1/2 kohdistaminen maksasoluissa alkoholittoman rasvamaksasairauden hoitoon
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Alkoholittomaan rasvamaksasairauteen (NAFLD), joka on johtava maksavaurioiden aiheuttaja maailmanlaajuisesti, on tunnusomaista maksan rasvan kertyminen ja yhteys insuliiniresistenssiin, ja se etenee usein steatohepatiittiksi (NASH), mikä lopulta johtaa kirroosiin ja maksasyöpään.
NAFLD/NASH:sta on tulossa maailmanlaajuisesti johtava maksaan liittyvien sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja, ja maksan toimintaa muuttamalla se lisää laajemmin kardiometabolisten, munuaisten ja kasvainsairauksien taakkaa. Samanaikaisten maksatoksisten tekijöiden, kuten erityisesti riskialttiiden alkoholin ja joidenkin lääkkeiden (määritelty tässä tapauksessa aineenvaihduntahäiriöön liittyväksi rasvamaksatautiksi tai MAFLD:ksi) läsnä ollessa, synergisoituu niiden kanssa, mikä on maksasairauden etenemisen päätekijä. Niille, joilla on pitkälle edennyt sairaus tai jotka eivät pysty muuttamaan ruokavaliotaan ja elämäntapaansa, ei kuitenkaan ole vielä saatavilla tehokasta hoitoa tämän sairauden ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi, minkä vuoksi siitä ennustetaan muodostuvan merkittävä kansanterveysuhka seuraavan vuosikymmenen aikana. Vaikka NAFLD:n kehityksen ja etenemisen mekanismien ymmärtäminen on välttämätöntä sen ehkäisyssä/hoidossa, sen etenemiseen osallistuvat molekyylitoimijoiden määritelmät ovat huonosti. Äskettäin tässä häiriössä on tunnistettu epigeneettinen komponentti, ja histonimetyylitransferaasit SUV420H1/2 ovat lupaavia ehdokkaita tähän toimintoon. Useat todisteet yhdistävät lipidien ja raudan aineenvaihdunnan maksasoluissa: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) ihmispopulaatioissa osoitti raudan ja lipidiaineenvaihduntaan vaikuttavien lokusten päällekkäisyyden, ja ylimääräinen rauta hepatosyyteissä suosii dyslipidemiaa ja NAFLD:tä; 2) BMP-SMAD-reitin ohjaama maksahormonin hepsidiinin lisääntyminen suojaa NAFLD-NASH:ia vastaan. Mielenkiintoista on, että GWAS, joka suoritettiin hiirillä, joita pidettiin runsaasti rautaa sisältävällä ruokavaliolla, osoitti yhteisen yhteyden maksan rauta- ja triglyseriditasojen välillä kromosomin 7 alueella, joka käsittää histonimetyylitransferaasin Suv420h2. Alustavat tietomme osoittavat, että hiiret, joilla on Suv420h-inaktivaatio rasvakudoksessa, ovat resistenttejä ruokavalion aiheuttamalle maksan rasvakudokselle lisääntyneen PPAR-signaloinnin vuoksi. Koska hiirillä, joilla oli maksan BMP-SMAD-reitin noususäätely, ilmeni Suv420h-säätelyä, oletamme, että lisääntyneen maksasolujen BMP-SMAD-signaloinnin suojaava vaikutus NAFLD-kehitykseen johtuu Suv420h:sta. Yhteisymmärryksessä Suv420h:n inaktivaatio maksasoluissa vastustaa ruokavalion aiheuttamaa NAFLD:tä, kuten alustavat tulokset korostavat.
Tämä tutkimus on osa RF-projektia (Ricerca Finalizzata) - Hankekoodi: RF-2021-12373889 Terveysministeriön apurahahaulla (2020-2021). Oheisessa hankkeessa ehdotimme kolmea eri tavoitetta:
- Karakterisoida sairauden eteneminen Suv420h1/2-maksaisilla ehdollisilla KO-hiirillä ja tunnistaa
- Tutkia SUV420H1/2:n geneettisen, epigeneettisen ja transkription vaihtelun vaikutusta kliinisiin tuloksiin NAFLD-NASH:n uusien biomarkkerien tunnistamiseksi.
- Ehdottaa ja testata innovatiivista terapeuttista lähestymistapaa, joka perustuu hepatosyyttikohdennettuihin antisense-oligonukleotideihin (ASO:ihin) Suv420h1/2:ta vastaan prekliinisissä malleissa hiirillä ja ihmisen maksan organoideissa ja assembleoideissa. Tämä kliininen tutkimusprotokolla keskittyy kliinisiin näkökohtiin ja menetelmiin, jotka koskevat interventiota tietoihin ja kliinisten kohorttien otokseen. Lisätietoa eläinmalleilla tehdyistä analyyseistä, joille on haettu erityistä lupaa, löytyy liitteenä olevasta hankkeesta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia, 20122
- Rekrytointi
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
-
Ottaa yhteyttä:
- Luca Vittorio Carlo Valenti
- Puhelinnumero: 02 5503 6595
- Sähköposti: luca.valenti@policlinico.mi.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Analysoimme koehenkilöiden tiedot ja näytteet seuraavilla kriteereillä:
- Yli 18-vuotiaat koehenkilöt;
- Tutkittavat, jotka ovat jo antaneet suostumuksensa geneettiseen analyysiin ja joiden näytteet ja tiedot on jo kerätty osana SERENA-, REASON- ja MAFALDA-tutkimuksia;
- Koehenkilöt, jotka ovat antaneet suostumuksensa osallistua tähän tutkimukseen.
Mukaan otettiin erityisesti aiheita, joilla oli seuraavat ominaisuudet:
SERENA-tutkimuksessa:
- NAFLD:n diagnoosi
- Ikä 45-75 vuotta
Jokin seuraavista kriteereistä:
- F3-F4-fibroosi, määritetty histologisesti tai ei-invasiivisilla tekniikoilla, tai todiste kirroosista, joka on peräisin biokemiallisista testeistä tai kuvantamismenetelmistä;
- Suvussa esiintynyt ensimmäisen asteen primaarinen maksasyövä tai HCC:n kehittymiseen liittyvien harvinaisten mutaatioiden kantaja (kuten mutaatiot APOB:ssa ja TERT:ssä)
- Miespotilas, jolla on tyypin 2 diabetes tai liikalihavuus ja jolla on vähintään kolme geneettistä muunnelmaa PNPLA3:ssa, TM6SF2:ssa ja MBOAT7:ssä.
- REASON-tutkimuksessa:
Yli 18-vuotiaat potilaat, jotka ovat antaneet suostumuksensa osallistua tutkimukseen ja joille on tehty seuraavat toimenpiteet:
- maksabiopsia epäillyn alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) varalta diagnoosin yhteydessä;
- maksan resektio maksakarsinooman, muiden maksavaurioiden (mukaan lukien muiden kasvaimien sekundaariset vauriot ja hyvänlaatuiset fokaaliset leesiot, jotka mahdollistavat terveen aloitusmaksakudoksen saamisen), biopsiat maksansiirron yhteydessä saaduista kokonaisista maksaeksplantaatioista JA kolekystektomiat.
- MAFALDA-tutkimuksessa:
Potilaat, joille tehdään bariatrinen leikkaus asteen 3 liikalihavuuden (BMI ≥40 kg/m2) tai asteen 2 liikalihavuuden vuoksi sekä:
- metaboliset liitännäissairaudet (kontrolloimaton verenpainetauti, diabetes, dyslipidemia);
- leikkauksen vasta-aiheen puute (esim. pitkälle edennyt maksasairaus ja portaalihypertensio);
- halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Henkilöt, jotka eivät ilmoita yhdestä yllä luetelluista sisällyttämiskriteereistä tai raportoivat riskialttiista alkoholin nauttimisesta (> 30/20 g/vrk M/F), virus- ja autoimmuunihepatiitista tai muista maksasairauden syistä, suljetaan pois.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: päägeenit ja ilmentyminen vertaamalla transkriptomista lipidomista profiilia
Tunnistaa eri tavalla ilmentyvät päägeenit ja reitit sekä SUV420H1/H2:n ilmentymiseen liittyvät päätekijät vertaamalla alhaisten maksan SUV420H1/H2-mRNA:n ilmentymistasojen (alin ilmentymiskvartiili) omaavien yksilöiden transkriptomista ja lipidomista profiilia yksilöiden vastaaviin. korkeilla ilmentymistasoilla (yläkvartiili). Arvioidaksemme SUV420H1/H2:n roolia geenin ilmentymisen säätelyssä NAFLD-potilailla, hyödynnämme jo saatavilla olevaa transkriptomista ja lipidomista dataa analysoimalla geenien ilmentymistietokantoja, jotka ovat peräisin meneillään olevista tutkimuksista Fondazionessa ja Catanzaron yhteistyökeskuksen PI. Tiedot on tuotettu maksan ja sisäelinten rasvabiopsiasta lihavista yksilöistä, joilla on suuri riski saada NASH (SERENA-tutkimus Fondazionessa ja MAFALDA-tutkimus, koordinoi prof Stefano Romeo, Università Magna Graecia Catanzaron johtaja). |
Tunnistaa tärkeimmät geenit ja eri tavalla ilmentyvät reitit sekä niihin liittyvät päätekijät SUV420H1/H2:n roolin arvioimiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
päägeenit ja ilmentyminen vertaamalla transkriptomista lipidomista profiilia
Aikaikkuna: 30 kuukauteen asti
|
Ensisijaisena tavoitteena on tunnistaa NAFLD-yksilöissä eri tavalla ilmenevät biologiset reitit. Kun otetaan huomioon vakavaa maksasairautta sairastavien henkilöiden suuri määrä NAFLD-PERSPEKTIIV- ja MAFALDA-kohorteissa (n = 500) ja UKBB-populaatiopohjaisen kohortin suuri koko (n = 350 000 yleisillä muunnelmilla ja n = 200 000 harvinaisilla varianteilla) varianttien osalta vähäisellä alleelitiheydellä (MAF) > 0,01, arvioimme, että tutkimuksella on kyky > 80 % havaita kuusinkertainen ero vakavan NAFLD:n riskissä PERSPECTIVE/MAFALDA:ssa, 1,8 % ero NAFLD:n levinneisyydessä (UK). Biopankki) ja 4,4 %:n ero maksan rasvapitoisuudessa PDFF:llä (UK Biobank) mitattuna kantajien ja ei-kantajien välillä (tavoitteet A ja B). |
30 kuukauteen asti
|
|
päägeenit ja ilmentyminen vertaamalla transkriptomista lipidomista profiilia
Aikaikkuna: 30 kuukauteen asti
|
SUV420H1/2-reittiin vaikuttavan genotyypin ja NAFLD-fenotyypin välisen korrelaation tunnistaminen. Solunsisäisen rasvan kertymisen, kollageenin kertymisen ja tulehduksen vähentäminen TNFalpha-mRNA-ilmentymistasojen suhteen. Mikäli SUV420H1/H2:n antisense-tekniikalla tapahtuvasta alasäätelystä saadaan positiivisia tuloksia sekä hiirimalleissa kuin ihmisen maksan organoideissa ja assembleoideissa, lähetämme patenttihakemuksen ihmisen anti-SUV420H1-H2 ASO:lle steatohepatiitin hoitoon (Fondazione IRCCS Ca Granda ja San Raffaele Institute). |
30 kuukauteen asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- TERS
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .