Cel Suv420h1/2 w hepatocytach

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), główna przyczyna uszkodzenia wątroby na świecie, charakteryzuje się gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie i powiązaniem z insulinoopornością i często prowadzi do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), ostatecznie prowadząc do marskości i raka wątroby.

NAFLD/NASH staje się w skali globalnej główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności związanej z wątrobą, a poprzez zmianę czynności wątroby w większym stopniu przyczynia się do chorób kardiometabolicznych, nerek i nowotworowych. W obecności współistniejących czynników hepatotoksycznych, takich jak szczególnie ryzykowne spożycie alkoholu i niektóre leki (zdefiniowane w tym przypadku jako stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną, MAFLD) współdziałają z nimi, stanowiąc główny czynnik powodujący postęp choroby wątroby. Jednakże w przypadku osób z zaawansowaną chorobą lub osób, które nie mogą skutecznie zmienić diety i stylu życia, nie jest jeszcze dostępne skuteczne leczenie zapobiegające tej chorobie lub ją leczącej, w związku z czym przewiduje się, że w następnej dekadzie stanie się głównym zagrożeniem dla zdrowia publicznego. Chociaż zrozumienie mechanizmów rozwoju i progresji NAFLD jest niezbędne w zapobieganiu i leczeniu tej choroby, czynniki molekularne zaangażowane w jej progresję są słabo zdefiniowane. Ostatnio rozpoznano komponent epigenetyczny w tym zaburzeniu, a metylotransferazy histonowe SUV420H1/2 są obiecującymi kandydatami do pełnienia tej funkcji. Liczne dowody łączą metabolizm lipidów i żelaza w hepatocytach: 1) Badania asocjacyjne genomu (GWAS) w populacjach ludzkich wykazały nakładanie się loci wpływających na metabolizm żelaza i lipidów, a nadmiar żelaza w hepatocytach sprzyja dyslipidemii i NAFLD; 2) zwiększenie poziomu hormonu wątrobowego hepcydyny, pod kontrolą szlaku BMP-SMAD, chroni przed NAFLD-NASH. Co ciekawe, badanie GWAS przeprowadzone na szczepach myszy utrzymywanych na diecie bogatej w żelazo pozwoliło zidentyfikować wspólne powiązanie między poziomem żelaza w wątrobie a poziomem trójglicerydów w regionie chromosomu 7 obejmującym metylotransferazę histonową Suv420h2. Nasze wstępne dane pokazują, że myszy z inaktywacją Suv420h w tkance tłuszczowej są odporne na stłuszczenie wątroby wywołane dietą z powodu zwiększonej sygnalizacji PPAR. Ponieważ myszy z regulacją w górę szlaku BMP-SMAD w wątrobie wykazywały regulację w dół Suv420h, stawiamy hipotezę, że ochronny wpływ zwiększonej sygnalizacji BMP-SMAD hepatocytów na rozwój NAFLD wynika z Suv420h. Zgodnie z umową, inaktywacja Suv420h w hepatocytach przeciwdziała NAFLD wywołanej dietą, jak podkreślono w naszych wstępnych wynikach.

Niniejsze badanie jest częścią projektu RF (Ricerca Finalizzata) - kod projektu: RF-2021-12373889 finansowanego w ramach konkursu grantowego Ministra Zdrowia (2020-2021). W załączonym projekcie zaproponowaliśmy 3 różne cele:

• Aby scharakteryzować postęp choroby u myszy KO z warunkową wątrobą Suv420h1/2 i zidentyfikować
• Zbadanie wpływu zmienności genetycznej, epigenetycznej i transkrypcyjnej SUV420H1/2 na wyniki kliniczne w zakresie identyfikacji nowych biomarkerów NAFLD-NASH.
• Zaproponowanie i przetestowanie innowacyjnego podejścia terapeutycznego opartego na antysensownych oligonukleotydach ukierunkowanych na hepatocyty (ASO) przeciwko Suv420h1/2 w modelach przedklinicznych u myszy oraz w organoidach i asembloidach ludzkiej wątroby. Niniejszy protokół badania klinicznego skupi się na aspektach klinicznych i procedurach, które będą dotyczyć interwencji na danych i próbie kohort klinicznych. Więcej szczegółów na temat analiz prowadzonych na modelach zwierzęcych, dla których wnioskowano o konkretną Autoryzację, można znaleźć w załączonym projekcie.