Mål för Suv420h1/2 i hepatocyter

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), den ledande orsaken till leverskador i hela världen, kännetecknas av ackumulering av leverfett och samband med insulinresistens, och utvecklas ofta till steatohepatit (NASH), vilket i slutändan leder till cirros och levercancer.

NAFLD/NASH håller på att bli globalt en ledande orsak till leverrelaterad sjuklighet och dödlighet och bidrar genom att förändra leverfunktionen mer allmänt till bördan av kardiometabola, njursjukdomar och neoplastiska sjukdomar. I närvaro av samtidiga hepatotoxiska faktorer som i synnerhet riskfyllt alkoholintag och vissa mediciner (definierade i detta fall som metabolisk dysfunktionsassocierad fettleversjukdom eller MAFLD) samverkar med dem och representerar en viktig drivkraft för leversjukdomsprogression. Men för dem med avancerad sjukdom eller som inte framgångsrikt kan ändra sin kost och livsstil finns det ännu ingen effektiv behandling tillgänglig för att förebygga eller behandla detta tillstånd, som därför förväntas bli ett stort hot mot folkhälsan under det kommande decenniet. Även om förståelse av mekanismerna för NAFLD-utveckling och progression är avgörande för dess förebyggande/behandling, är molekylära aktörer som är involverade i dess progression dåligt definierade. Nyligen har en epigenetisk komponent erkänts i denna sjukdom och histonmetyltransferaserna SUV420H1/2 är lovande kandidater för denna funktion. Flera bevis förbinder lipid- och järnmetabolism i hepatocyten: 1) Genome Wide Association Studies (GWAS) i mänskliga populationer visade en överlappning av loci som påverkar järn- och lipidmetabolismen, och överskott av järn i hepatocyter gynnar dyslipidemi och NAFLD; 2) uppreglering av leverhormonet hepcidin, under kontroll av BMP-SMAD-vägen, är skyddande mot NAFLD-NASH. Intressant nog identifierade en GWAS utförd i musstammar som hölls på en diet med hög järnhalt ett delat samband mellan leverjärn och triglyceridnivåer vid en region av kromosom 7 som omfattar histonmetyltransferaset Suv420h2. Våra preliminära data visar att möss med Suv420h-inaktivering i fettvävnad är resistenta mot dietinducerad leversteatos på grund av ökad PPAR-signalering. Eftersom möss med lever BMP-SMAD väg uppreglering visade Suv420h nedreglering, antar vi att den skyddande effekten av ökad hepatocyt BMP-SMAD signalering på NAFLD utveckling beror på Suv420h. Som enighet motverkar Suv420h-inaktivering i hepatocyter dietinducerad NAFLD, vilket framhålls av våra preliminära resultat.

Den föreliggande studien är en del av RF-projektet (Ricerca Finalizzata) - Projektkod: RF-2021-12373889 finansierat av hälsoministeriets anslagsutlysning (2020-2021). I det bifogade projektet föreslog vi tre olika mål:

• För att karakterisera sjukdomsförloppet i Suv420h1/2-lever villkorade KO-möss och för att identifiera
• Att undersöka effekten av SUV420H1/2 genetisk, epigenetisk och transkriptionell variabilitet på kliniska resultat för identifiering av nya biomarkörer för NAFLD-NASH.
• Att föreslå och testa ett innovativt terapeutiskt tillvägagångssätt baserat på hepatocytriktade antisensoligonukleotider (ASOs) mot Suv420h1/2 i prekliniska modeller hos möss och i humana leverorganoider och assembloider. Det nuvarande kliniska studieprotokollet kommer att fokusera på de kliniska aspekterna och procedurerna som kommer att avse en intervention på data och urval av kliniska kohorter. Ytterligare detaljer om de analyser som genomförts i djurmodeller, för vilka ett specifikt tillstånd har begärts, finns i det bifogade projektet.