Cible de Suv420h1/2 dans les hépatocytes
Cibler les régulateurs épigénétiques Suv420h1/2 dans les hépatocytes pour traiter la stéatose hépatique non alcoolique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), principale cause de lésions hépatiques dans le monde, se caractérise par une accumulation de graisse dans le foie et une association avec une résistance à l'insuline, et évolue fréquemment vers une stéatohépatite (NASH), conduisant finalement à une cirrhose et un cancer du foie.
La NAFLD/NASH est en train de devenir à l’échelle mondiale l’une des principales causes de morbidité et de mortalité liées au foie et, en altérant la fonction hépatique, elle contribue plus largement au fardeau des maladies cardiométaboliques, rénales et néoplasiques. En présence de facteurs hépatotoxiques concomitants tels qu'une consommation d'alcool particulièrement à risque et certains médicaments (définis dans ce cas comme un dysfonctionnement métabolique associé à une stéatose hépatique ou MAFLD) il existe une synergie avec eux représentant un facteur majeur de progression de la maladie hépatique. Cependant, pour les personnes atteintes d’une maladie avancée ou qui ne parviennent pas à modifier leur régime alimentaire et leur mode de vie, aucun traitement efficace n’est encore disponible pour prévenir ou traiter cette maladie, qui devrait donc devenir une menace majeure pour la santé publique au cours de la prochaine décennie. Bien que comprendre les mécanismes de développement et de progression de la NAFLD soit essentiel pour sa prévention/traitement, les acteurs moléculaires impliqués dans sa progression sont mal définis. Récemment, une composante épigénétique a été reconnue dans ce trouble et les histones méthyltransférases SUV420H1/2 sont des candidats prometteurs pour cette fonction. De multiples preuves relient le métabolisme des lipides et du fer dans les hépatocytes : 1) Les études d'association pangénomique (GWAS) dans les populations humaines ont montré un chevauchement de locus affectant le métabolisme du fer et des lipides, et un excès de fer dans les hépatocytes favorise la dyslipidémie et la NAFLD ; 2) la régulation positive de l’hormone hépatique hepcidine, sous le contrôle de la voie BMP-SMAD, protège contre la NAFLD-NASH. Il est intéressant de noter qu’une GWAS réalisée sur des souches de souris soumises à un régime riche en fer a identifié une association partagée entre les taux de fer dans le foie et les taux de triglycérides dans une région du chromosome 7 englobant l’histone méthyltransférase Suv420h2. Nos données préliminaires montrent que les souris présentant une inactivation de Suv420h dans le tissu adipeux sont résistantes à la stéatose hépatique induite par l'alimentation en raison d'une signalisation accrue du PPAR. Étant donné que les souris présentant une régulation positive de la voie hépatique BMP-SMAD ont montré une régulation négative de Suv420h, nous émettons l'hypothèse que l'effet protecteur de l'augmentation de la signalisation hépatocytaire BMP-SMAD sur le développement de la NAFLD est dû à Suv420h. En accord, l'inactivation de Suv420h dans les hépatocytes contrecarre la NAFLD induite par le régime alimentaire, comme le soulignent nos résultats préliminaires.
La présente étude fait partie du projet RF (Ricerca Finalizzata) - Code du projet : RF-2021-12373889 financé par l'appel à subventions du Ministère de la Santé (2020-2021). Dans le projet ci-joint, nous avons proposé 3 objectifs différents :
- Caractériser la progression de la maladie chez les souris KO conditionnelles Suv420h1/2-foie et identifier
- Examiner l'impact de la variabilité génétique, épigénétique et transcriptionnelle du SUV420H1/2 sur les résultats cliniques pour l'identification de nouveaux biomarqueurs de la NAFLD-NASH.
- Proposer et tester une approche thérapeutique innovante basée sur des oligonucléotides antisens (ASO) ciblés sur les hépatocytes contre Suv420h1/2 dans des modèles précliniques chez la souris et dans les organoïdes et assembloïdes hépatiques humains. Le présent protocole d'étude clinique se concentrera sur les aspects et procédures cliniques qui concerneront une intervention sur les données et l'échantillon de cohortes cliniques. De plus amples détails sur les analyses réalisées sur des modèles animaux, pour lesquelles une autorisation spécifique a été demandée, peuvent être trouvés dans le projet ci-joint.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milan, Italie, 20122
- Recrutement
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico di natura pubblica
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Contact:
- Luca Vittorio Carlo Valenti
- Numéro de téléphone: 02 5503 6595
- E-mail: luca.valenti@policlinico.mi.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Nous analyserons les données et les échantillons des sujets avec les critères suivants :
- Sujets âgés de plus de 18 ans ;
- Sujets ayant déjà donné leur consentement à l'analyse génétique et dont les échantillons et données ont déjà été collectés dans le cadre des études SERENA, REASON et MAFALDA ;
- Sujets ayant donné leur consentement pour participer à cette étude.
En particulier, les sujets présentant les caractéristiques suivantes ont été inclus respectivement :
dans l’étude SERENA :
- Diagnostic de la NAFLD
- Âge entre 45 et 75 ans
L'un des critères suivants :
- Fibrose F3-F4, déterminée histologiquement ou par des techniques non invasives, ou preuve de cirrhose provenant de tests biochimiques ou de méthodes d'imagerie ;
- Antécédents familiaux de cancer primitif du foie du premier degré ou statut de porteur de mutations rares associées au développement du CHC (telles que des mutations APOB et TERT)
- Patient de sexe masculin atteint de diabète de type 2 ou d'obésité porteur d'au moins trois variantes génétiques PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7.
- dans l’étude REASON :
Patients âgés de plus de 18 ans, ayant donné leur consentement pour participer à l'étude, qui ont subi les procédures suivantes :
- biopsie hépatique en cas de suspicion de stéatohépatite non alcoolique (NASH) au moment du diagnostic ;
- résection hépatique pour hépatocarcinome, autres lésions hépatiques (y compris secondaires d'autres néoplasmes et lésions focales bénignes, qui permettront d'obtenir un tissu hépatique de départ sain), biopsies d'explants hépatiques entiers obtenus au moment de la transplantation hépatique ET des cholécystectomies.
- Dans l’étude MAFALDA :
Patients subissant une chirurgie bariatrique pour une obésité de grade 3 (IMC ≥40 Kg/m2) ou une obésité de grade 2 plus :
- comorbidités métaboliques (hypertension non contrôlée, diabète, dyslipidémie) ;
- absence de contre-indication à la chirurgie (par ex. maladie hépatique avancée avec hypertension portale) ;
- volonté de signer un consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Les personnes ne déclarant pas l'un des critères d'inclusion énumérés ci-dessus ou déclarant une consommation d'alcool à risque (> 30/20 g/jour chez H/F), une hépatite virale et auto-immune ou d'autres causes de maladie du foie seront exclues.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: les principaux gènes et leur expression en comparant le profil lipidomique transcriptomique
Identifier les principaux gènes et voies différentiellement exprimés et les principaux facteurs associés à l’expression de SUV420H1/H2 en comparant le profil transcriptomique et lipidomique d’individus présentant de faibles niveaux d’expression hépatique d’ARNm de SUV420H1/H2 (quartile d’expression le plus bas) à celui des individus. avec des niveaux d’expression élevés (quartile supérieur). Afin d'évaluer le rôle de SUV420H1/H2 dans la régulation de l'expression génique chez les patients NAFLD, nous exploiterons les données transcriptomiques et lipidomiques déjà disponibles en analysant les bases de données d'expression génique dérivées des études en cours menées à la Fondazione et par la PI du centre collaborateur de Catanzaro. Des données ont été générées à partir de biopsies adipeuses hépatiques et viscérales d'individus obèses présentant un risque élevé de développer une NASH (étude SERENA de la Fondazione et étude MAFALDA, coordonnée par le professeur Stefano Romeo, chercheur principal de l'Università Magna Graecia Catanzaro). |
Identifier les principaux gènes et voies différentiellement exprimés et les principaux facteurs associés afin d’évaluer le rôle de SUV420H1/H2
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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les principaux gènes et leur expression en comparant le profil lipidomique transcriptomique
Délai: jusqu'à 30 mois
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L’objectif principal est l’identification des voies biologiques différentiellement exprimées chez les individus NAFLD. Compte tenu du grand nombre d'individus atteints d'une maladie hépatique grave dans les cohortes NAFLD PERSPECTIVE et MAFALDA (n = 500) et de la grande taille de la cohorte basée sur la population UKBB (n = 350 000 pour les variantes courantes et n = 200 000 pour les variantes rares), pour les variantes avec une fréquence d'allèle mineur (MAF) > 0,01, nous avons estimé que l'étude a une puissance > 80 % pour détecter une différence six fois supérieure dans le risque de NAFLD sévère dans l'étude PERSPECTIVE/MAFALDA, soit une différence de 1,8 % dans la prévalence de la NAFLD (Royaume-Uni). Biobank), et une différence de 4,4 % dans la teneur en graisse hépatique mesurée par PDFF (UK Biobank) entre porteurs et non-porteurs (objectifs A et B). |
jusqu'à 30 mois
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les principaux gènes et leur expression en comparant le profil lipidomique transcriptomique
Délai: jusqu'à 30 mois
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L'identification d'une corrélation entre le génotype influençant la voie SUV420H1/2 et le phénotype NAFLD. Réduction de l’accumulation de graisse intracellulaire, de l’accumulation de collagène et de l’inflammation en termes de niveaux d’expression de l’ARNm du TNFalpha. En cas de résultats positifs de la régulation négative de SUV420H1/H2 par la technologie antisens, tant dans les modèles murins que dans les organoïdes et assembloïdes hépatiques humains, nous soumettrons une demande de brevet pour l'ASO anti-SUV420H1-H2 humain pour le traitement de la stéatohépatite (Fondazione IRCCS Ca 'Institut Granda et San Raffaele). |
jusqu'à 30 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TERS
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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