肝細胞における Suv420h1/2 の標的

世界中で肝障害の主な原因となっている非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、肝脂肪の蓄積とインスリン抵抗性との関連を特徴とし、脂肪性肝炎（NASH）に進行することが多く、最終的には肝硬変や肝がんにつながります。

NAFLD/NASH は世界的に肝臓関連の罹患率と死亡率の主な原因となりつつあり、肝機能の変化により、心臓代謝性疾患、腎臓疾患、腫瘍性疾患の負担にさらに広く寄与しています。 特にリスクの高いアルコール摂取や一部の薬物療法（この場合は代謝機能障害関連脂肪肝疾患または MAFLD と定義）などの肝毒性因子が同時に存在すると、それらが相乗作用して肝疾患進行の主な要因となります。 しかし、進行した病気を患っている人、または食事やライフスタイルをうまく変えることができない人にとって、この状態を予防または治療するための効果的な治療法はまだ存在せず、したがって、この状態は今後 10 年間で公衆衛生上の大きな脅威になると予測されています。 NAFLDの発症と進行のメカニズムを理解することはその予防/治療に不可欠ですが、その進行に関与する分子プレーヤーは十分に定義されていません。 最近、この疾患ではエピジェネティックな要素が認識され、ヒストンメチルトランスフェラーゼ SUV420H1/2 がこの機能の有望な候補となっています。 肝細胞における脂質と鉄の代謝を関連付ける複数の証拠: 1) ヒト集団におけるゲノムワイド関連研究 (GWAS) では、鉄と脂質の代謝に影響を与える遺伝子座の重複が示され、肝細胞内の過剰な鉄は脂質異常症や NAFLD を促進することが示されました。 2) BMP-SMAD 経路による制御下にある肝臓ホルモンのヘプシジンの上方制御は、NAFLD-NASH に対して保護的です。 興味深いことに、高鉄食を与えられたマウス系統で実施されたGWASにより、ヒストンメチルトランスフェラーゼSuv420h2を含む第7染色体の領域における肝臓の鉄とトリグリセリドレベルとの間に共通の関連性が確認された。 我々の予備データは、脂肪組織においてSuv420hが不活化されたマウスは、PPARシグナル伝達の増加により食餌誘発性肝脂肪症に抵抗性であることを示している。 肝臓のBMP-SMAD経路上方制御を有するマウスはSuv420hの下方制御を示したので、NAFLD発症に対する肝細胞BMP-SMADシグナル伝達の増加の保護効果はSuv420hによるものであると仮説を立てる。 一致して、我々の予備結果で強調されているように、肝細胞におけるSuv420hの不活性化は食事誘発性NAFLDに対抗する。

本研究は、保健省の助成金募集（2020～2021年）によって資金提供されたRFプロジェクト（Ricerca Finalizzata）の一部である - プロジェクトコード：RF-2021-12373889。 添付のプロジェクトでは、3 つの異なる目的を提案しました。

• Suv420h1/2肝臓条件性KOマウスにおける疾患の進行を特徴づけ、特定すること
• NAFLD-NASHの新規バイオマーカーを同定するために、SUV420H1/2の遺伝的、エピジェネティック、および転写の多様性が臨床転帰に及ぼす影響を調べる。
• マウスの前臨床モデルおよびヒト肝臓オルガノイドおよび集合体において、Suv420h1/2 に対する肝細胞標的アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) に基づく革新的な治療アプローチを提案し、テストする。 現在の臨床研究プロトコールは、臨床コホートのデータとサンプルに対する介入に関する臨床的側面と手順に焦点を当てます。 特定の認可が要求されている動物モデルで実施される分析の詳細については、添付のプロジェクトを参照してください。