Alvo de Suv420h1/2 em hepatócitos

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), a principal causa de danos hepáticos em todo o mundo, é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado e pela associação com resistência à insulina, e frequentemente progride para esteatohepatite (EHNA), levando finalmente à cirrose e ao câncer de fígado.

A NAFLD/NASH está a tornar-se globalmente uma das principais causas de morbilidade e mortalidade relacionadas com o fígado e, ao alterar a função hepática, contribui de forma mais ampla para o fardo das doenças cardiometabólicas, renais e neoplásicas. Na presença de factores hepatotóxicos concomitantes, tais como, em particular, a ingestão de álcool de risco e alguns medicamentos (definidos neste caso como doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica ou MAFLD) sinergizam com eles, representando um importante factor de progressão da doença hepática. No entanto, para aqueles com doença avançada ou que não conseguem mudar com sucesso a sua dieta e estilo de vida, ainda não está disponível nenhum tratamento eficaz para prevenir ou tratar esta condição, que se prevê, portanto, que se torne uma grande ameaça à saúde pública na próxima década. Embora a compreensão dos mecanismos de desenvolvimento e progressão da DHGNA seja essencial para a sua prevenção/tratamento, os intervenientes moleculares envolvidos na sua progressão são mal definidos. Recentemente, um componente epigenético é reconhecido neste distúrbio e as histonas metiltransferases SUV420H1/2 são candidatas promissoras para esta função. Múltiplas evidências conectam o metabolismo lipídico e do ferro no hepatócito: 1) Estudos de Associação Ampla do Genoma (GWAS) em populações humanas mostraram uma sobreposição de loci que afetam o metabolismo do ferro e lipídios, e o excesso de ferro nos hepatócitos favorece a dislipidemia e a DHGNA; 2) a regulação positiva do hormônio hepcidina, sob o controle da via BMP-SMAD, é protetora contra NAFLD-NASH. Curiosamente, um GWAS realizado em linhagens de camundongos mantidos em dieta rica em ferro identificou uma associação compartilhada entre os níveis de ferro e triglicerídeos no fígado em uma região do cromossomo 7 que abrange a histona metiltransferase Suv420h2. Nossos dados preliminares mostram que camundongos com inativação de Suv420h no tecido adiposo são resistentes à esteatose hepática induzida por dieta devido ao aumento da sinalização de PPAR. Como camundongos com regulação positiva da via BMP-SMAD do fígado mostraram regulação negativa de Suv420h, levantamos a hipótese de que o efeito protetor do aumento da sinalização BMP-SMAD de hepatócitos no desenvolvimento de DHGNA é devido ao Suv420h. De acordo, a inativação do Suv420h nos hepatócitos neutraliza a DHGNA induzida pela dieta, conforme destacado pelos nossos resultados preliminares.

O presente estudo faz parte do projeto RF (Ricerca Finalizzata) - Código do projeto: RF-2021-12373889 financiado pelo edital do Ministério da Saúde (2020-2021). No projeto anexo propusemos 3 objetivos diferentes:

• Caracterizar a progressão da doença em camundongos KO condicionais de fígado Suv420h1/2 e identificar
• Examinar o impacto da variabilidade genética, epigenética e transcricional do SUV420H1/2 nos resultados clínicos para a identificação de novos biomarcadores de NAFLD-NASH.
• Propor e testar uma abordagem terapêutica inovadora baseada em oligonucleotídeos antisense (ASOs) direcionados a hepatócitos contra Suv420h1/2 em modelos pré-clínicos em camundongos e em organoides e assemblóides de fígado humano. O presente protocolo de estudo clínico focará nos aspectos clínicos e procedimentos que considerarão uma intervenção em dados e amostra de coortes clínicas. Mais detalhes sobre as análises realizadas em modelos animais, para as quais foi solicitada Autorização específica, podem ser encontrados no projeto anexo.